药物基因组学PPT学习教案

1、会计学1药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研）是研究遗传变异与药物反应相互关系的一门学究遗传变异与药物反应相互关系的一门学科，以提高药物的疗效与安全性为目标科，以提高药物的疗效与安全性为目标第一节概述第一节概述第1页/共30页药物基因组学的研究内容：1.研究药物代谢相关基因在群体和个体中的遗传变异对药动学的影响。2.研究药物靶分子基因在群体和个体中的遗传差异对药效学的影响。3.发展合理的基因分型方法用以指导个体化合理用药，保证获得最大的疗效和最小的毒副作用。第2页/共30页 药物不良反应（药物不良反应（adverse drug re

2、action，ADR）：在）：在正常治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用正常治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应。药目的无关的反应。（二）药物效应的个体多样性（二）药物效应的个体多样性第3页/共30页个体差异（个体差异（individual variabilityindividual variability）指不同个体）指不同个体对同一药物同一剂量的反应存在量与质的对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差别差别遗传因素：遗传因素：来自机体本身的信息，个体遗传背景的差来自机体本身的信息，个体遗传背景的差异，包括与药物代谢动力学和异，包括与药物代谢动力学和药物效药物效应动

3、力学相关的基因的组成、应动力学相关的基因的组成、结构和结构和功能状态功能状态非遗传因素：非遗传因素：药物学因素，药物相互作用，个体的生药物学因素，药物相互作用，个体的生理理状态、心理状态，患者的年龄状态、心理状态，患者的年龄、性别、性别、生活环境和生活环境和营养因素等营养因素等药物效应个体差异的主要原因药物效应个体差异的主要原因第4页/共30页遗传因素遗传因素非遗传因素非遗传因素第5页/共30页第6页/共30页第7页/共30页第8页/共30页第9页/共30页第10页/共30页（一）单核苷酸多态性（一）单核苷酸多态性 （single single nucleotide polymorphism,

4、 nucleotide polymorphism, SNPSNP），也叫单碱基多态性，是指不），也叫单碱基多态性，是指不同个体基因组同个体基因组DNADNA序列上单碱基序列上单碱基的差异。的差异。包括单碱基的转换，颠换，插入包括单碱基的转换，颠换，插入，缺失等形式，缺失等形式第11页/共30页第12页/共30页第13页/共30页检测检测SNPSNP的技术的技术PCR-RFLPPCR-RFLP（限制性片段长度多态性法）（限制性片段长度多态性法）AS-PCR AS-PCR （等位基因特异性（等位基因特异性PCRPCR）TaqManTaqMan探针方法探针方法基因芯片（基因芯片（GenechipsG

5、enechips）质谱芯片（质谱芯片（MassArrayMassArray）第14页/共30页应用应用确定基因多态性和疾病的关系确定基因多态性和疾病的关系解释个体间的表型差异对疾病的易感程度解释个体间的表型差异对疾病的易感程度对未来疾病做出诊断对未来疾病做出诊断研究不同基因型个体对药物反应的差异，研究不同基因型个体对药物反应的差异，指导药物开发及临床合理用药指导药物开发及临床合理用药个体间个体间SNPSNP千差万别，通过千差万别，通过SNPSNP检测等技术检测等技术进行法医鉴定及个体识别进行法医鉴定及个体识别第15页/共30页三、国际人类基因组单体型图计三、国际人类基因组单体型图计划（划（Ha

6、pMapHapMap计划）计划） 目标是以目标是以SNPSNP为标志，构为标志，构建人类建人类DNADNA序列中多肽序列中多肽位点的常见位点的常见模式，即模式，即单单体型图体型图（HapMapHapMap），），以及特异识以及特异识别这些单体别这些单体型的标签型的标签SNPSNP第16页/共30页第17页/共30页HapMapHapMap计划计划 是由多个国家（加拿大、中国、日本是由多个国家（加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这、尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一计划的一计划的目的目的在于建立一个免费向公众开放关于在于建立一个免费向公众开放关于人类疾病（及疾病对

7、药物反应）相关基因的数据人类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。利用库。利用HapMapHapMap数据库，研究人员通过比较不同数据库，研究人员通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和域。有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。环境因子的个体反应差异相关的基因。第18页/共30页一方面描述了个体差异位点的分布；一方面描述了个体差异位点的分布；另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一

8、为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行分析的分析的htSNPhtSNP。第19页/共30页四、药物基因组学的研究方法四、药物基因组学的研究方法筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物是药物基因组学研究的核心内容。是药物基因组学研究的核心内容。候选基因分析候选基因分析全基因组关联分析全基因组关联分析关联分析关联分析：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的频率确定关联度。频率确定关联度。第20页/共30页第21页/共30页一、遗传变异与药物应答一、遗传变异与药物应答（一）基因多态性与药物代谢（一）基因多态性与药物代谢第22页/共30页第23页/共30页（二）基因多态性与药物效应靶分子二）基因多态性与药物效应靶分子药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应：如受体、信号分子、细胞因子等：如受体、信号分子、细胞因子等大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的表