布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用

1、 气道慢性炎性疾病 许多细胞和细胞介质起重要的作用 慢性炎症导致气道高反应,表现为发作性哮鸣，咳嗽，气喘 范围广，变异，以及可逆性的气流受限粘液过度分泌粘液过度分泌增生增生嗜酸性细胞嗜酸性细胞肥大细胞肥大细胞过敏原过敏原Th2 细胞细胞血管扩张血管扩张新生血管新生血管血浆渗透血浆渗透水肿水肿中性粒细胞中性粒细胞粘液拴粘液拴巨嗜细胞巨嗜细胞/树突状细胞树突状细胞支气管收缩支气管收缩肥大肥大/增生增生胆碱能反射胆碱能反射上皮脱落上皮脱落上皮下方纤维化上皮下方纤维化感觉神经激活感觉神经激活神经激活神经激活Barnes PJ触发触发细胞间相互作用细胞间相互作用巨嗜细胞巨嗜细胞,肥大细胞，中性肥大细胞，

2、中性粒细胞，粒细胞，T淋巴细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞白细胞介素 IL-5., 组胺, IgE, PAF, GM-CSF, TH1/TH2炎症炎症上皮破坏, 水肿，血浆渗出，产生粘液神经肽, 前列腺素,缓激肽气道阻塞气道阻塞气道肌肉的收缩胆碱能神经 白三烯.+呼吸困难, 咳嗽症状症状抗原抗原.支气管高反应性支气管高反应性病理学病理学健康气道健康气道哮喘气道哮喘气道肺泡隔肺泡隔平滑肌平滑肌上皮上皮平滑肌收缩平滑肌收缩上皮脱落上皮脱落/损害损害炎症和水肿炎症和水肿粘液和血浆渗出粘液和血浆渗出 1 S Spasma 痉挛 2 解痉剂 2 S Swelling 水肿 3 S Secretion

3、 分泌 抗炎剂抗炎剂炎性的概念炎性的概念“炎症炎症”的概念需要进一步澄清的概念需要进一步澄清: : 概念混淆带给治疗的错误概念混淆带给治疗的错误使用抗生素抗使用抗生素抗“炎炎” 中文中文“炎症、发炎炎症、发炎”与英文与英文InfectionInfection、InflammationInflammation的概的概念念 Inflammation Inflammation（炎症）（炎症） InfectionInfection（感染）（感染） 肥大细胞、嗜酸性粒细胞为主肥大细胞、嗜酸性粒细胞为主细菌、中性粒细胞为主细菌、中性粒细胞为主 表现为粘膜苍白水肿表现为粘膜苍白水肿红肿热痛红肿热痛 抗炎抗炎

4、抗菌抗菌此此“炎炎”非彼非彼“炎炎”粘液腺增生粘液腺增生粘液栓塞粘液栓塞基底膜基底膜增厚增厚水肿水肿平滑肌肥大平滑肌肥大收缩收缩中性粒细胞和嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润酸性粒细胞浸润上皮脱落上皮脱落病理学病理学慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症发作激素疗效反应激素疗效反应时间时间短效b2激动剂全身激素吸入型激素吸入激素长效b2激动剂茶碱非特应性哮鸣非特应性哮鸣早期间歇性哮鸣早期间歇性哮鸣IgE相关相关哮鸣哮鸣/哮喘哮喘0 3 6 11年龄年龄哮鸣的流行病学哮鸣的流行病学Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174.

5、长期长期 足量足量 规则规则此“皮”非彼“皮” Inflammation非特异性变态反应炎症嗜酸性细胞浸润为主 吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗 Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主 抗生素抗感染治疗为主 吸入糖皮质激素BDP：二丙酸倍氯米松BUD：布地奈德FP： 丙酸氟替卡松 全身皮质激素地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强的松龙；二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松Beclomethasonedipropionate糖皮质激素糖皮质激素H CIH H布地奈德布地奈德 BudesonideX YOHOYXD1716DCH2OCOC2H5C=OOCOC2H5MeCH2O

6、HC=OOOCHC3H7氟替卡松氟替卡松X YFluticasone F FpropionateSCH2FC=OOCOC2H5Me吸入激素的化学结构对其药理作用的影吸入激素的化学结构对其药理作用的影响响1.激素母核上不对称的16 a ，17 a 位基团改变使吸入激素对肺内糖皮质激素受体具有高亲和性,因此提高了它的局部作用2. X，Y基团的不同使吸入激素具有很高的局部抗炎作用的同时,能在肝脏内快速灭活, 降低了全身的副作用受体结合力受体结合力药名药名大鼠组织大鼠组织人肺组织人肺组织周身用周身用氢化可的松氢化可的松0.04强的松龙强的松龙0.5地塞米松地塞米松11吸入用吸入用二丙酸倍氯米松二丙酸倍

7、氯米松2.30.4丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松15.313.5布地奈德布地奈德7.89.4氟替卡松氟替卡松1818人皮肤变白作用人皮肤变白作用0.13 0.116004509801200”降级治疗降级治疗” 如哮喘已被控制如哮喘已被控制 如哮喘已被控制如哮喘已被控制并至少维持并至少维持3 3个个月，则降级治疗月，则降级治疗”升级治疗升级治疗”如果控制不佳如果控制不佳缓解药物一级一级: : 间歇发作间歇发作l按需使用速效吸入型b2 激动剂缓解药物每天使用控制药物l吸入型糖皮质激素二级二级: : 轻度持续轻度持续l按需使用速效吸入型b2 激动剂缓解药物每天使用控制药物l吸入型糖皮质激素三级三级: :

8、中度持续中度持续l按需使用速效吸入型b2 激动剂四级四级: : 重度持续重度持续 缓解药物每天使用控制药物l吸入型糖皮质激素如需要，加用l吸入型长效 b2 激动剂; 缓释茶碱; 白三烯调节剂; 口服糖皮质激素l按需使用速效吸入型b2 激动剂 吸入疗法为首选 吸入ICS应成为为基本治疗手段血循环血循环 血循环血循环 肺肺肺肺口服口服注射注射吸入吸入给药途径不同给药途径不同 全身副反应发生率不同全身副反应发生率不同肠 道肠 道门静脉门静脉 肝肝全身血循环全身血循环 首过代谢首过代谢 设定定量设定定量到病人的剂量到病人的剂量肺沉积量肺沉积量吸入时，全身生物利用吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总

9、度是肺和经口部分的总和和剂量的定义剂量的定义设定剂量设定剂量残残 留留输出剂量输出剂量药药 物丢失物丢失( (空气中，面罩中空气中，面罩中) )吸入量吸入量呼出的量呼出的量口咽部残留的量口咽部残留的量进入体内的药量进入体内的药量鼻部药量鼻部药量到胃肠道的药量到胃肠道的药量肺部药量肺部药量漱口排出漱口排出吸入装置年龄范围 5 岁雾化器成人pMDI+带面罩的储雾罐pMDI+储雾罐干粉剂理想的可用的不适用的45岁消炎 布地奈德原液 2ml/1mg/支解痉 2 -受体兴奋剂原液 沙丁胺醇万托林 20ml/瓶 M 2-受体阻滞剂原液 20ml/瓶 溴化异丙托品爱喘乐 可必特原液2。5 ml/ 支 （2+

10、M2）急性重度发作 可替代或部分替代全身激素慢性持续在其它吸入方法失败时为有效吸入方法对毛支取得良好临床疗效 不同年龄儿童吸入装置的选择不同年龄儿童吸入装置的选择年龄年龄首选吸入装置首选吸入装置 其它选择其它选择6岁岁DPI、呼吸启呼吸启动动 M D I 或或MDI+贮雾罐贮雾罐 雾化吸入雾化吸入q pMDI pMDI缓慢深吸气屏气缓慢深吸气屏气q DPI DPI快速深吸气快速深吸气( (一般要求一般要求3030L/min)L/min)q 雾化器潮气量呼吸间隙深吸气雾化器潮气量呼吸间隙深吸气10103030505070709090110110130130150150170170正确正确错误错误

11、( n=309, 使用半年以上门诊患者使用半年以上门诊患者 ) 148(48%) 161(52%)雾化吸入激素治疗哮喘及相关雾化吸入激素治疗哮喘及相关 喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求 雾滴颗粒大小：雾滴颗粒大小：2-5 2-5 m m 不能加热不能加热 普米克令舒（布地奈德雾化溶液）是目前唯一的雾化吸入激素普米克令舒（布地奈德雾化溶液）是目前唯一的雾化吸入激素雾化器种类雾化器种类q体积大，寿命短体积大，寿命短q有些药物可被超声波或有些药物可被超声波或加热破坏加热破坏( (糖皮质激素糖皮质激素) )q提供的药粒直径较大提供的药粒直径较大q气雾密度高，增加气道阻力气雾密度高，增加气道阻力q部件不

12、易清洗消毒部件不易清洗消毒q体积小，耐用体积小，耐用q不加热，能雾化各种药不加热，能雾化各种药物物 ( (包括激素包括激素) )q提供的药粒直径适宜提供的药粒直径适宜q不增加气道阻力不增加气道阻力q部件容易清洗消毒部件容易清洗消毒电动雾化吸入电动雾化吸入氧动雾化吸入：氧流量氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min儿童及成人哮喘急性严重哮喘慢性阻塞性肺病(COPD) 早产儿慢性肺疾病(BDP) 急性喉气管支气管炎 (Croup) 急性喉炎 婴儿急性喘息 急性毛细支气管炎 过敏性肺泡炎 毛细支气管炎 喘肺 急性喉炎 Croup（哮吼） 哮喘急性发作期 哮喘慢性持续期 哮喘临床缓解期一 ：哮喘Kemp

13、et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239Kemp et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83:231239n: 359, 6m-8y, never use ICS不同剂量间疗效无显著差异不同剂量间疗效无显著差异Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796 n:178, 4-8y, ICS3m, mean FEV1 80% Random

14、ized,double-blind,placebo controlShapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796 n:178, 4-8y, ICS3m, mean FEV1 80% Randomized,double-blind,placebo control0 010102020303040405050606070708080909012w At least one exacerbationPatients without ex

15、acerbation% of patients雾化吸入布地奈德对儿童重度哮喘的疗效雾化吸入布地奈德对儿童重度哮喘的疗效Blic JD,et al. J Allergy Clin Immunol 1996,98:14-20BUDPlacebo雾化吸入布地奈德明显减少哮喘急性发作的次数雾化吸入布地奈德明显减少哮喘急性发作的次数*0 02 24 46 68 81010121214141616雾化吸入布地奈德对婴幼儿重度哮喘的疗效雾化吸入布地奈德对婴幼儿重度哮喘的疗效Duration of oral Prednisonole% of total treatment daysBlic JD,et al.

16、 J Allergy Clin Immunol 1996,98:14-20BUDPlacebo雾化吸入布地奈德明显减少全身激素使用雾化吸入布地奈德明显减少全身激素使用*0 0100100200200300300400400500500600600700700Basal and ACTH-stimulated Cortisol levelsbaselineWeek 12Basal ACTH PlaceboBasal ACTH Basal ACTH Basal ACTH BUD0.25 bid BUD0.5 bid BUD1.0 bid雾化吸入布地奈德对哮喘儿童雾化吸入布地奈德对哮喘儿童HPAAH

17、PAA功能的影响功能的影响Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796Shapiro et al. J Allergy Clin Immunol 1998;102:789796 n:178, 4-8y,mean FEV1 80% Randomized,double-blind,placebo control雾化吸入布地奈德在非急性发作期儿童哮喘疗效雾化吸入布地奈德在非急性发作期儿童哮喘疗效 对轻、中、重度哮喘均有明确疗效对轻、中、重度哮喘均有明确疗效 明显改善哮喘症状明显改善哮喘症状 明显改善肺功能明显改善肺功能 减少哮喘急性发作次

18、数减少哮喘急性发作次数 减少全身激素的使用减少全身激素的使用 具有良好的安全性具有良好的安全性雾化吸入布地奈德治疗非急性发作儿童哮喘剂量雾化吸入布地奈德治疗非急性发作儿童哮喘剂量 轻度哮喘轻度哮喘: 0.25mg-0.5mg, qd 中度哮喘中度哮喘: 0.5mg, bid或或1mg , qd 重度哮喘重度哮喘: 1mg, bidKajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202010203040 住院：溴化异丙托品0.6ml-1.0ml 博利康尼雾化溶液 0.3ml 普米克令舒 2.0ml 或 可必特原液

19、 1.25ml (溴化异丙托品沙丁胺醇） 普米克令舒 2mlq8h23天以后Bid3-4天 喷射雾化吸入q8h23天以后Bid3-4天 喷射雾化吸入 出院有条件者 溴化异丙托品 0.6ml 普米克令舒 1.0ml 生理盐水 0.4 ml经济条件差者 普米克气雾剂 加储雾罐Bid2月200ugBid吸入 2月-1年（稳定3-6月后减量，以后3-6月再调整） 一天两次雾化普米克令舒用一周 以后则可改用气雾剂加储雾罐 用溴化异丙托品的理由 RSV感染时M2受体表达亢进 用二个月以上的理由 RSV感染后气道高反应均维持在6-8周 二岁以前支气管平滑肌尚未发育完臻，b2 受体尚少/无 最好用一年的理由

20、普米克令舒 500ug q8h7天 2年后18喘息 普米克令舒 500ugq12h2月 2年后 12喘息 抗炎治疗越早越好（特别对过敏体质及RSV者） 急性期 普米克令舒 1mg q8h23天 普米克令舒 1mg q12h34天 缓解期 普米克令舒 0.5 mg Bid2月 普米克令舒 0.5 mg QN 单日 0.5mg bid 双日 23月 普米克令舒 0.5 mg QN 3个月 普米克令舒 0.25mg bid 或 0.5mg QN 维持 解痉原液先吸喘康速250ug后吸普米克200ug先吸喘康速 早晨停 晚上250ug后吸普米克 早晚各 200ug普米克气雾剂 200ug Bid 3月

21、普米克气雾剂 200ug qn 单日普米克气雾剂 200ug Bid 2月普米克气雾剂 200ug qN 维持 Bid 12周周 稳定则减量为稳定则减量为12周周 稳定则再减量为稳定则再减量为3月再减量为月再减量为令舒 500ug q8h7天 500ug Bid 250ug Bid 500ug QD500ug Bid 250ugBid急性期 缓解期 500ugQD 23月250ug-500ug QD250ug-500ug QD6月月2 23 3月月 早 中 晚 早 中 晚 早 中 晚 早 晚 早 晚先蓝喘 后棕普 一周 一周 一周 一周 3个月 进一步减量： 普米克气雾剂 二日 800ug（即

22、200ug Bid2天） 减至 二日 600ug (减去总量的25） 一日 早上不吸 晚上200ug 一日 早晚各吸 200ug 再减 为 200ug QN 博利康尼（或沙丁胺醇）原液 普米克令舒 2ml（1mg） 情况缓解 b2 解痉剂246小时重复吸入 普米克令舒1mg 23次/日（Bid或q8h）剂量 博利康尼 原液 0.6ml/kg/次 沙丁胺醇 原液 0.3ml/Kg/次 令舒 2ml(1mg)/kg/次 情况不缓解/缓解不理想 b2 解痉剂 在第一小时内可20分钟1次3次 （此时不再用令舒） 好转后 改为2小时4小时一次 特别危重者仍需加用甲基强的松龙或琥珀酸氢化可的松 甲基强的松

23、龙1mg2mg/kg/次 q8h静点1天 强的松12mg/kg/日 口服 35天作为强化 进入缓解期治疗 PIF60ml/分 流速者用奥克斯和普米克都保奥克斯都保 4.5ug bid 4.5ug bid 4.5ug qn 4.5mg qn 普米克都保 200ug tid 200ug bid 200ug bid 200 qnRSV 感染的哮喘 小年龄 1S非主要 抗炎主要 b2受体随年龄发育 平滑肌功能障碍与炎症共同形成 AHR 症状 主张 ICSLABA 普米克奥克斯 药物 须能很快进入局部细胞内；须有局部强 抗炎力 雾化装置 能产生足够量达下呼吸道35mm 颗粒 能吸入足够的通气量及呼吸模式

24、l 水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内皮质激素受体：在胞浆内l 脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性BDP/BMP60013.57.5 小时BUD9809.45.1 小时FP120018.010.5 小时Flun3301.83.5 小时TAAC3303.6 3.9 小时药物药物局部局部抗炎强度抗炎强度(皮肤变白作皮肤变白作用用)受体受体亲和力亲和力受体受体结合结合时间时间半衰期半衰期临床临床上上药物药物效能效能的的评估评估National He

25、art, Lung and Blood Institute, 1997Miller-Larsson et al, 1997布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德布地奈德复合物复合物无活性无活性糖皮质激素受体糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸Newman et al, 19868642Mass median aerodynamicdiameter (m)6Flow rate (litres/minute)Inspiron MininebBirdDe Vilbiss 646AcornTurretCirrusHudson Updraft-281012Newman, 1989864

26、2Proportion of aerosol mass withmedian diameter 5 m (%)Medic Aid CR60compressorHudson Updraft-2Porta Neb 50compressorTurretCirrusDe Vilbiss 646BirdInspiron MininebAcornPari 360p 0.05p 0.02*Nikander, 1994; 1997ConventionalnebuliserBreath-assistednebuliserBreath-synchronisednebuliserAdaptiveaerosol de

27、livery deviceFlow (ml/second)6004002000200400600InspirationExpirationMean inspiration:expiration ratio40:6065:35100:0100:0Proportion of nebuliser output inspired/breathTotal nebuliser output during a single respiratory cycle+Courtesy of Peter Le SoufCourtesy of Peter Le SoufNikander, 1997Proportion of budesonide on filter (%)4030201000246810Time (minutes)ConstantSynchronisedNikander et al, 1993Proportion of dose on filter (%