疗效研究及评价

1、疗效研究及评价疗效研究及评价 实验流行病实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。验性研究方法。一、一、 概概 述述未加任何干预措施未加任何干预措施实验研究实验研究调查研究调查研究实验研究与调查研究的主要区别实验研究与调查研究的主要区别主

2、动加干预措施主动加干预措施一、一、 概概 述述同质同质总体总体试验组试验组对照组对照组出现结局出现结局未出现结局未出现结局出现结局出现结局未出现结局未出现结局比较比较时间时间起点起点收集资料的方向收集资料的方向一、一、 概概 述述实施干预实施干预前瞻观察前瞻观察随机分组随机分组设置对照设置对照一、一、 概概 述述特征特征 临床试验（临床试验（clinical trial） 现场试验（现场试验（field trial） 社区试验（社区试验（community trial） 个体试验（个体试验（individual trial） 真实验（真实验（true experiment） 类实验（类实验（q

3、uasi-experiment） 即半实验即半实验（semi-experiment）一、一、 概概 述述分类分类 临床试验临床试验研究的结构示意图研究的结构示意图无效无效无效无效有效有效有效有效一、一、 概概 述述现场试验（现场试验（field trial） 一、一、 概概 述述 个体试验个体试验研究的结构示意图研究的结构示意图无效无效无效无效有效有效有效有效一、一、 概概 述述 临床试验临床试验 设计的要素设计的要素研究因素研究因素研究对象研究对象效应指标效应指标二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素选择研究因素应该注意的问题：研究因素的性质和强度研究因素的性质和强度研究因素的数量研究因

4、素的数量研究因素的标准化研究因素的标准化二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素研究因素（研究因素（intervention）目标人群（目标人群（target population） 研究结果能够适用和推论到的人群研究结果能够适用和推论到的人群合格人群（合格人群（ eligible population） 按照严格定义和计算纳入的合格对象人群按照严格定义和计算纳入的合格对象人群研究对象（研究对象（study participants） 为研究提供资料且研究结果唯一直接适用为研究提供资料且研究结果唯一直接适用的一部分个体的一部分个体二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素研究对象（研究对象（

5、study participants）有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标有公认的诊断标准，并有纳入标准和排除标准；符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量准；符合纳入标准的研究对象应按顺序尽量纳入；纳入；研究对象应能获得健康效益；研究对象应能获得健康效益；选择有代表性的研究对象；选择有代表性的研究对象；选择预期发病率高的人群作为研究对象；选择预期发病率高的人群作为研究对象；应获得研究对象的知情同意书；应获得研究对象的知情同意书；应选择依从性好的患者作为研究对象；应选择依从性好的患者作为研究对象；尽量不选择志愿者。尽量不选择志愿者。二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素选择研究对象的原则选择研

6、究对象的原则研究因素的有效率研究因素的有效率研究事件或疾病的发生率研究事件或疾病的发生率显著性水准显著性水准检验效能检验效能检验的单双侧检验的单双侧2)(2uun影响因素影响因素二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素样本含量的估计样本含量的估计22122211)()1 ()1 ()1 (2ppppppuppuN二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素效应指标（效应指标（outcome）临床试验结局临床试验结局治疗作用和副作用治疗作用和副作用结局变量的类型结局变量的类型选择效应指标应该注意的问题：选择效应指标应该注意的问题：v指标的关联性指标的关联性v指标的特异性指标的特异性v指标的客观性

7、指标的客观性v指标的真实性和可靠性指标的真实性和可靠性二、二、 临床试验设计要素临床试验设计要素临床试验的设计原则临床试验的设计原则对照原则对照原则随机原则随机原则盲盲 法法重复原则重复原则三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则科学地评定药物疗效或措施效果科学地评定药物疗效或措施效果排除非研究因素对疗效的影响排除非研究因素对疗效的影响确定治疗的毒副反应的可靠方法确定治疗的毒副反应的可靠方法消除霍桑效应消除霍桑效应消除安慰剂效应消除安慰剂效应对照的原则（对照的原则（control）三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则设置对照的意义设置对照的意义按选择对照的方法分类按选择对照的方

8、法分类 随机对照（随机对照（randomized control） 非随机对照（非随机对照（non- randomized control）三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则对照的类型对照的类型同期非随机对照临床试验：同期非随机对照临床试验： 该方法是由研究者指定而不是随机分配试该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。验组和对照组。优点：优点：易被患者和医生接受，可以避免来自患易被患者和医生接受，可以避免来自患者的偏倚。者的偏倚。局限性：局限性：不同病区或病房收治的患者，其基本不同病区或病房收治的患者，其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，临床特征和主要预后因素的

9、分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。该方法易使临床试验的结论产生偏倚。三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则空白对照（空白对照（blank-control）安慰剂：安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完感官性状与试验药物相似，但完全没有药理作用的类似物。全没有药理作用的类似物。目的：目的：排除非特异性效应，可减少受试者排除非特异性效应，可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。理效应。按对照的性质分类按对照的性质分类 有效对照（标准对照有效对照（标准对照standard control） 安慰剂对照（安慰剂对照（placeb

10、o-control）三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则对照的类型对照的类型按照设计方案分类按照设计方案分类 自身对照（自身对照（self control）平行设计对照平行设计对照 交叉设计对照（交叉设计对照（cross-over design control）历史性对照（历史性对照（historical control）三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则对照的类型对照的类型 自身对照（自身对照（self control）临床试验：）临床试验：优点：优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。效的影响，而且节省

11、了一半的研究对象。局限性：局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价的疗效评价三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则病人病人试验组试验组对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效图图1 1平行随机对照试验示意平行随机对照试验示意随机分组随机分组 治疗后随访治疗后随访 判断结果判断结果三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则病人病人随机分组随机分组B B组组2 2方案方案A A组组2 2方案方案有效有效无效无效有效有效无效无效洗脱期洗脱期洗脱期洗脱期A A组组1 1方案方案B B组组1 1方案方案有效有效有效有效无效无效无效无效图图2 2交叉设

12、计试验示意图交叉设计试验示意图交叉设计对照（交叉设计对照（cross-over design control）临床）临床试验：试验：v优点：优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。型。v局限性：局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。加大了实施的难度，限制了应用。三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则临床试验的设计原则临床试验

13、的设计原则对照原则对照原则随机原则随机原则盲盲 法法重复原则重复原则三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则目的 使实验组和对照组具有相似的临床特使实验组和对照组具有相似的临床特征和预后因素。征和预后因素。方法方法三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则随机原则随机原则完全随机化（完全随机化（complete randomization）区组随机化（区组随机化（block randomization）分层随机化（分层随机化（stratified randomization）区组 1 2 3 4 对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随机数字 5 2 4 3

14、 组别 C A B A C B B C A B A C 1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例：以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字随机数字1-61-6分别代表不同的区组排列，分别代表不同的区组排列，7-97-9和和0 0 舍弃舍弃临床试验的设计原则临床试验的设计原则对照原则对照原则随机原则随机原则盲盲 法法重复原则重复原则三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则 重复（重复（replication）是消除处理因素）是消除处理因素影响的一个重要手段。

15、表现为样本含量影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。的大小和重复次数的多少。临床试验的设计原则临床试验的设计原则对照原则对照原则随机原则随机原则盲盲 法法重复原则重复原则三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则 类别：类别：单盲法（单盲法（single blind）双盲法（双盲法（double blind）三盲法（三盲法（triple blind）意义：意义：克服研究对象和研究者的心理克服研究对象和研究者的心理 影响及主观偏见。影响及主观偏见。三、三、 临床试验设计的原则临床试验设计的原则盲盲 法法 不能避免观察者和设计者的主观偏倚，不能避免观察者和设计者的主观偏倚，

16、易造成实验组和对照组的不均衡易造成实验组和对照组的不均衡。单盲试验设计单盲试验设计优点优点 避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利对研究对象的安全有利缺点缺点 方法复杂，较难实行；一旦出现意外，方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难及时处理。较难及时处理。双盲试验设计双盲试验设计优点优点 可以避免研究对象和观察者的主观可以避免研究对象和观察者的主观因素所带来的偏倚。因素所带来的偏倚。缺点缺点实际实施起来很困难。实际实施起来很困难。三盲试验设计三盲试验设计优点优点较好地避免了偏倚。较好地避免了偏倚。缺点缺点双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双

17、盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药 1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药 2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)34四、四、 临床试验的结果评价临床试验的结果评价常用分析方法常用分析方法临床试验效果的主要评价指标临床试验效果的主要评价指标临床试验的评价标准临床试验的评价标准v ITT（Intention-TO-Treat意向性治疗意向性治疗)，处理策略是以想要治疗的受试者（即计划好的治处理策略是以想要治疗的受试者（即计划好的治疗进程），而不是基

18、于实际给与的治疗措施为基疗进程），而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行的评价，可以对效果做最好的评定。其结础进行的评价，可以对效果做最好的评定。其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。因此，做的处理过程。因此，做ITT分析的数据集一定是分析的数据集一定是全分析集，是尽可能接近意向性处理原则的理想全分析集，是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集，由所有随机化的受试者中以最小的的受试者集，由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出，未完

19、成的数据观和合理的方法剔除受试者得出，未完成的数据观测值以最后一次观测值转接到最后的观测值。测值以最后一次观测值转接到最后的观测值。四、四、 临床试验的结果评价临床试验的结果评价v PP(Per-protocol)分析分析,符合方案集分析。符合方案集分析。PP分分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。v 由于分析集的差异，由于分析集的差异，ITT分析与分析与PP分析总是结果不相同，分析总是结果不相同，从方案集中排除相当大比例的受试者，对试

20、验结果总是从方案集中排除相当大比例的受试者，对试验结果总是会产生影响，因此，一个临床试验规定，依从性不能低会产生影响，因此，一个临床试验规定，依从性不能低于于80%。如果一个试验的依从性低于。如果一个试验的依从性低于80%，则意味着，则意味着试验失败。试验失败。v 按实际治疗分析按实际治疗分析四、四、 临床试验的结果评价临床试验的结果评价%100）对对照照组组发发病病率率（死死亡亡率率）实实验验组组发发病病率率（死死亡亡率率）对对照照组组发发病病率率（死死亡亡率率保保护护率率%100治治疗疗的的总总例例数数治治疗疗有有效效例例数数有有效效率率%100治治疗疗的的总总例例数数治治愈愈例例数数治治

21、愈愈率率%100n年年的的病病例例数数随随访访满满年年存存活活的的病病例例数数年年的的生生存存率率nn100%）实验组发病率（死亡率）对照组发病率（死亡率=效果指数有效率有效率治愈率治愈率生存率生存率保护率保护率效果指数效果指数临床试验效果的主要评价指标临床试验效果的主要评价指标四、四、 临床试验的结果评价临床试验的结果评价 还可计算：还可计算： 相对危险度相对危险度 （relative riskrelative risk，RRRR） 若结局为不良事件的发生，则若结局为不良事件的发生，则RRRR为治疗组发生为治疗组发生不良事件（不良事件（adverse outcomeadverse outco

22、me）的危险度除以对）的危险度除以对照组的危险度。照组的危险度。 RR=RR=治疗组不良事件发生率治疗组不良事件发生率/ /对照组不良事件发生对照组不良事件发生率率 RRRRRR表示与对照组相比，其不良事件减少的相表示与对照组相比，其不良事件减少的相对数。对数。 RRR=RRR=（对照组不良事件发生率（对照组不良事件发生率- -治疗组不良事治疗组不良事件发生率）件发生率）/ /对照组不良事件发生率。对照组不良事件发生率。 RRRRRR表示与对照组相比，治疗组不良事件减少表示与对照组相比，治疗组不良事件减少的百分比。或对照组不良事件发生者中，有百的百分比。或对照组不良事件发生者中，有百分之多少是

23、由于未使用该干预措施。分之多少是由于未使用该干预措施。 相对危险度的减少（相对危险度的减少（relative risk reduction，RRR）vARRARR为对照组事件发生率（危险度）减去治疗为对照组事件发生率（危险度）减去治疗组事件发生率（危险度）组事件发生率（危险度） ARRARR表明治疗组由于采取某干预措施，减少的表明治疗组由于采取某干预措施，减少的不良事件发生率。不良事件发生率。 若为收益指标如治愈率、有效率等，若为收益指标如治愈率、有效率等，RRRRRR可改可改为为RBIRBI（relative benefit increaserelative benefit increase

24、，相对效益增，相对效益增高），高），ARRARR可改为可改为ABIABI（absolute benefit absolute benefit increaseincrease，绝对效益增高）。，绝对效益增高）。 绝对危险度减少（绝对危险度减少（absolute risk reduction，ARR） 如：预防食管静脉出血的如：预防食管静脉出血的RCT中，中，ITT（intention-to-treat analysis）分析结）分析结果显示二年中对照组出血率为果显示二年中对照组出血率为61%，而，而-受体阻滞剂治疗组出血率为受体阻滞剂治疗组出血率为26%。 RR=26%/61%=0.43 RR

25、R=（61%-26%）/61%=57% ARR=61%-26%=35% 可直接用于临床，它解释了某种干预措施的特异可直接用于临床，它解释了某种干预措施的特异性治疗结果，可作为对病人具体处理时的决策工性治疗结果，可作为对病人具体处理时的决策工具。具。NNTNNT指预防一例不良事件需要治疗的病人数。指预防一例不良事件需要治疗的病人数。NNTNNT是是ARRARR的倒数，的倒数，NNT=1/ARRNNT=1/ARR。也可计算引。也可计算引起危害性所需的数字起危害性所需的数字NNHNNH（number needed to number needed to harmharm）。）。 需要治疗的病人数（需

26、要治疗的病人数（number needed to treat，NNT）v应用应用NNT应注意：应注意：1）它以数字形式出现，是一种点估计。要解决）它以数字形式出现，是一种点估计。要解决这一问题，可计算这一问题，可计算NNT95%可信区间（可信区间（95%CI）。）。(2)不同疾病之间比较不同疾病之间比较NNT是不恰当的，尤其当是不恰当的，尤其当效应结果不同时。效应结果不同时。（3）NNT没有固定的量，一种干预措施的没有固定的量，一种干预措施的NNT不仅依赖不仅依赖治疗本身，还取决于基线危险度，即在基线时病人出现治疗本身，还取决于基线危险度，即在基线时病人出现该结果的可能性。该结果的可能性。 文

27、献中提到的文献中提到的NNT必须根据自己病人的基线危险度必须根据自己病人的基线危险度加以调整。首先算出病人治疗前与对照组病人相比的相加以调整。首先算出病人治疗前与对照组病人相比的相对危险度对危险度F，再用，再用NNT除以除以F。（4）NNT是由特定时间的研究结果得出来的。只有当治是由特定时间的研究结果得出来的。只有当治疗结果相同，并在同一段时间内进行检测时，这种比较疗结果相同，并在同一段时间内进行检测时，这种比较才是有效的。才是有效的。防治效果是否从防治效果是否从RCT中获得中获得是否报告了全部的临床结果是否报告了全部的临床结果是否详细介绍研究对象的情况是否详细介绍研究对象的情况是否同时考虑临

28、床意义和统计学意义是否同时考虑临床意义和统计学意义是否介绍防治措施的实用性是否介绍防治措施的实用性论文结论中是否包括了全部研究对象论文结论中是否包括了全部研究对象临床试验的评价标准临床试验的评价标准序贯试验序贯试验v1、概念概念 序贯试验（序贯试验（sequential trialsequential trial）又称序贯分析，与一般临床）又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序

29、而连贯一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直到出现规定的结果便适可而止结束试验，所地进行，直到出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验。以称之为序贯试验。v2 2、试验条件：、试验条件： （1 1）能较快获得结果的试验）能较快获得结果的试验（2 2）仅以单一指标作结论依据的试验）仅以单一指标作结论依据的试验（3 3）根据逐一试验的结果，可对样本量作出增减的试验）根据逐一试验的结果，可对样本量作出增减的试验3、设计类型v（1 1）质反应与量反应：质反应性序贯试验指观察）质反应与量反应：质反应性序贯试验指观察指标是计数资料的序贯试验；量反应性序贯试验指标是计数资料的

30、序贯试验；量反应性序贯试验指观察指标是计量资料的序贯试验。指观察指标是计量资料的序贯试验。v（2 2）封闭型与开放型：封闭型试验需预先确定试）封闭型与开放型：封闭型试验需预先确定试验的最多样本数，当试验达到预先确定的样本量验的最多样本数，当试验达到预先确定的样本量时试验即终止；开放型序贯试验则不预先确定最时试验即终止；开放型序贯试验则不预先确定最多样本数，试验一起进行到达到预先规定的有效多样本数，试验一起进行到达到预先规定的有效或无效标准为止。或无效标准为止。v（3 3）单向与双向：按单侧及双侧检验可分为单向）单向与双向：按单侧及双侧检验可分为单向序贯试验和双向序贯试验。序贯试验和双向序贯试验

31、。4、试验标准v在进行序贯试验时应首先规定试验标准，包括在进行序贯试验时应首先规定试验标准，包括v试验的灵敏度试验的灵敏度v 有效及无效水平有效及无效水平v第一类错误（即处理实际无效，错误地认第一类错误（即处理实际无效，错误地认为有效）的概率（单向序贯试验用为有效）的概率（单向序贯试验用表示，表示，双向序贯试验用双向序贯试验用22表示）表示）v第二类错误（即处理实际有效，错误地认第二类错误（即处理实际有效，错误地认为无效）的概率（为无效）的概率（）5、绘制序贯试验图v 序贯试验图是由两条或两对斜行直线做为上、下限构成序贯试验图是由两条或两对斜行直线做为上、下限构成的一个试验区域，该线是根据实验

32、设计中的一些要求标的一个试验区域，该线是根据实验设计中的一些要求标准推算出来的直线方程。准推算出来的直线方程。v 根据研究的内容可以先行规定如下：根据研究的内容可以先行规定如下：v当阳性反应达到何种程度时即可断定处理因素为当阳性反应达到何种程度时即可断定处理因素为有效有效v当阳性反应低于何种程度时即可断定处理因素为当阳性反应低于何种程度时即可断定处理因素为无效无效v判定错误出现假阳性概率判定错误出现假阳性概率为何水平为何水平v判定错误出现假阴性概率判定错误出现假阴性概率为何水平为何水平v 按照设计中的这些要求通过查阅边界系数表获得斜率截按照设计中的这些要求通过查阅边界系数表获得斜率截距，即可列

33、出相应的图。距，即可列出相应的图。图图4-7 曲马多对偏头痛的序贯试验图曲马多对偏头痛的序贯试验图接受曲马多接受曲马多拒绝曲马多拒绝曲马多L：Y=60.2+5nv 序贯试验图的横坐标为受试对象的例数，纵坐标为阳序贯试验图的横坐标为受试对象的例数，纵坐标为阳性反应的累计例数。实验开始后，需将每次的结果在适性反应的累计例数。实验开始后，需将每次的结果在适当位置上作一标号，有效者沿对角线向斜上走一格，无当位置上作一标号，有效者沿对角线向斜上走一格，无效者横向走一效者横向走一 格；各标号间可用箭头相互联系起来，以格；各标号间可用箭头相互联系起来，以表示试验结果的趋向。当连点线触及到上方的一条斜线表示试

34、验结果的趋向。当连点线触及到上方的一条斜线时试验便可停止，并得出有效或合格的结论。相反，如时试验便可停止，并得出有效或合格的结论。相反，如果连点线趋向是在试验区域内徘徊甚至平行，那就可能果连点线趋向是在试验区域内徘徊甚至平行，那就可能与下方的一条斜线相遇，只要一触及到下方的一条斜线与下方的一条斜线相遇，只要一触及到下方的一条斜线时试验便可停止，判定为无效或者不合格。时试验便可停止，判定为无效或者不合格。实例一v 某医院观察一种中药合剂注射液治疗阵发性室上性心动过速的疗效。某医院观察一种中药合剂注射液治疗阵发性室上性心动过速的疗效。观察对象是患有以及器质性病变的观察对象是患有以及器质性病变的60

35、656065岁患者，经心电图证实为阵岁患者，经心电图证实为阵发性室上性心动过速，并有反复发作史。采用质反应开放型单向序贯发性室上性心动过速，并有反复发作史。采用质反应开放型单向序贯试验。按病人注射试验。按病人注射A A药后立即转为窦性心律比例判断有无效果；规定：药后立即转为窦性心律比例判断有无效果；规定：窦性心律率窦性心律率80%80%为有效，即刻转为窦性心律率为有效，即刻转为窦性心律率30%30%为为A A药无效。药无效。v 检验步骤如下：检验步骤如下：P P1 1=80 %80 %，P P2 2=30%=30%；=0.05=0.05，=0.05=0.05根据所规定标准根据所规定标准P P1

36、 1、P P2 2 、 、的数值查表，得的数值查表，得1 1 =1.32 =1.32，则，则2 2= 1 1 = = 1.321.32，b=0.56b=0.56，从而得到药物有效及无效两边上限方程式为：，从而得到药物有效及无效两边上限方程式为： U U：Y =1.32 + 0.56nY =1.32 + 0.56n L L：y =y =1.32 + 0.56n1.32 + 0.56n 依上面两方程式在坐标纸上绘制序贯图如下，将每例确认患者注射依上面两方程式在坐标纸上绘制序贯图如下，将每例确认患者注射A A药后的疗效在图上作试验线。凡遇有效病例向上对角线绘线，否则向药后的疗效在图上作试验线。凡遇有

37、效病例向上对角线绘线，否则向水平方向绘线。从图中第水平方向绘线。从图中第6 6例的连线碰到上限，停止试验。例的连线碰到上限，停止试验。有效人数有效人数受试人数受试人数 图图4-8 A药治疗阵发性室上性心动过速的序贯试验药治疗阵发性室上性心动过速的序贯试验实例二 v试验标准：当=-0.07时，结论为氨芬待因优；当=0时，结论为两者无差别； 假阳性率2为拒绝曲马多；假阳性率2=0.05，假阴性率=0.05。令用药后止痛的标准差=14.3。然后绘制序贯试验图如下。 曲马多与氨芬待因止痛疗效配对对照曲马多与氨芬待因止痛疗效配对对照(开放型双向量反应试验开放型双向量反应试验)疗效百分数增加累积疗效百分数

38、增加累积Y%图图4-9 曲马多与氨芬待因止痛疗效比较序贯试验图曲马多与氨芬待因止痛疗效比较序贯试验图循证医学在治疗研究中的应用循证医学在治疗研究中的应用v找出临床上需要解决的问题找出临床上需要解决的问题v用恰当的主题词进行计算机资料的检索用恰当的主题词进行计算机资料的检索一、寻找与治疗有关当前最佳的资料一、寻找与治疗有关当前最佳的资料临床试验设计的重要性临床试验设计的重要性 两组比较时，除研究因素外，其他因素两组比较时，除研究因素外，其他因素在两组中的分布应相同，应该有可比性。在两组中的分布应相同，应该有可比性。 要使临床治疗试验获得正确的结论，就要使临床治疗试验获得正确的结论，就必须要有试验

39、前严格的科学设计，将许多影必须要有试验前严格的科学设计，将许多影响因素在研究前就加以控制，尽量减少偏倚响因素在研究前就加以控制，尽量减少偏倚的影响。的影响。 二、临床治疗试验科学性的评估二、临床治疗试验科学性的评估v1.随机化（随机化（randomization） 随机化是评估治疗试验时第一条而且是随机化是评估治疗试验时第一条而且是最重要的标准最重要的标准。科学性评估科学性评估（一）随机分组（一）随机分组v在隐藏随机分组中，医师不知道进入试验的下在隐藏随机分组中，医师不知道进入试验的下一个病人会被分配到治疗组还是对照组，可以一个病人会被分配到治疗组还是对照组，可以避免：病人主观要求进入某组与医

40、师的主观愿避免：病人主观要求进入某组与医师的主观愿望两个方面的问题。望两个方面的问题。2.隐藏随机分组（隐藏随机分组（concealed random allocation）科学性评估科学性评估 判断文章是否真正为判断文章是否真正为RCT，可从以下几方面，可从以下几方面判断。判断。v（1）治疗前可比性：在发表有关治疗效果的文）治疗前可比性：在发表有关治疗效果的文章时，应该在文章中列出随机分配后治疗组与对章时，应该在文章中列出随机分配后治疗组与对照组基线特征（既各种临床特征和预后因素）的照组基线特征（既各种临床特征和预后因素）的比较表比较表。3需注意的问题需注意的问题科学性评估科学性评估v（2）

41、随机化方法：在发表临床随机对照实验）随机化方法：在发表临床随机对照实验的文章时，应具体交代采用的随机化方法，不的文章时，应具体交代采用的随机化方法，不能仅写简单的一句能仅写简单的一句“采用随机对照采用随机对照”。v 若无若无RCT，在应用非随机对照试验，或队，在应用非随机对照试验，或队列研究，病例对照研究甚至描述性研究（无对列研究，病例对照研究甚至描述性研究（无对照）的结果时，应慎重。照）的结果时，应慎重。科学性评估科学性评估v指病人、医师或研究者不知道病人接受的是治指病人、医师或研究者不知道病人接受的是治疗药还是对照药。疗药还是对照药。v盲法可消除病人和观察者的期望偏倚，可控制盲法可消除病人

42、和观察者的期望偏倚，可控制干扰和沾染，因此临床研究最好采用双盲法，干扰和沾染，因此临床研究最好采用双盲法，即使评价结果是客观指标。当双盲不可能实行即使评价结果是客观指标。当双盲不可能实行时，检查结果可由第三者盲法判定。时，检查结果可由第三者盲法判定。（二）盲法（二）盲法科学性评估科学性评估v当治疗对象额外地接受了有利的治疗，结果夸当治疗对象额外地接受了有利的治疗，结果夸大了该治疗措施的有效性，称为干扰（大了该治疗措施的有效性，称为干扰（co-intervention）。）。v如果对照组额外接受了治疗组措施或其他有利如果对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，人为地夸大了对照组的疗效，称为沾

43、的治疗，人为地夸大了对照组的疗效，称为沾染染(contamination)。科学性评估科学性评估（三）除干预措施外，两组治疗的一致性（三）除干预措施外，两组治疗的一致性v随访病人是否完整随访病人是否完整 一般而言，如失访率超过一般而言，如失访率超过20%，则重，则重新计算的结果会发生改变。因此，新计算的结果会发生改变。因此，EBM杂杂志和志和ACP杂志对于失访超过杂志对于失访超过20%的文章的文章不予以发表。不予以发表。 v随访时间是否足够随访时间是否足够（四）随访的完整性（四）随访的完整性科学性评估科学性评估v治疗性研究资料分析方法治疗性研究资料分析方法 意愿治疗分析（意愿治疗分析（ITT）

44、 按方案分析（按方案分析（PP） 实际治疗分析实际治疗分析v在评定治疗性文章的科学性时，应检查该文在评定治疗性文章的科学性时，应检查该文章是否采用了意愿治疗（章是否采用了意愿治疗（ITT）分析。）分析。ITT分析是所有纳入随机分配的病人，不管他是分析是所有纳入随机分配的病人，不管他是否最终接受分配给他的治疗，在最后资料分否最终接受分配给他的治疗，在最后资料分析中都应该被包括进去。析中都应该被包括进去。（五）意愿治疗分析（五）意愿治疗分析科学性评估科学性评估三、研究结果的评估三、研究结果的评估应考虑其临床意义和统计学意义应考虑其临床意义和统计学意义v 循证医学强调终点指标如治愈、死亡、并发症发生

45、、生循证医学强调终点指标如治愈、死亡、并发症发生、生命质量等。命质量等。v 应先明确试验组、对照组某事件发生率有多大，然后计应先明确试验组、对照组某事件发生率有多大，然后计算以下指标。算以下指标。v 相对危险度相对危险度 （relative risk，RR）v 相对危险度的减少（相对危险度的减少（relative risk reduction，RRR）v 绝对危险度减少（绝对危险度减少（absolute risk reduction，ARR）v 相对效益增高（相对效益增高（relative benefit increase，RBI）v 绝对效益增高（绝对效益增高（absolute benefi

46、t increase，ABI） v （一）估计治疗效果的大小（一）估计治疗效果的大小v 如果一项临床试验的研究结果不能显示统计学上如果一项临床试验的研究结果不能显示统计学上的显著差异，此时要检查样本大小，即是否有足的显著差异，此时要检查样本大小，即是否有足够的病人进入了研究。够的病人进入了研究。v 在研究设计阶段，虽然有时有许多结果变量要测在研究设计阶段，虽然有时有许多结果变量要测定，但是样本的确定往往是在某一种结局的基础定，但是样本的确定往往是在某一种结局的基础上计算的。在分析其他结局时，可能因为样本太上计算的。在分析其他结局时，可能因为样本太小，不足以显示统计学上的显著意义。小，不足以显示

47、统计学上的显著意义。（二）样本大小（二）样本大小v 当当RRR的的95%CI下限下限0，说明治疗组明显优，说明治疗组明显优于对照组，如果于对照组，如果RRR的的95%CI上限上限0，说明，说明治疗组的措施实际上是有害的。治疗组的措施实际上是有害的。v CI的范围大小实际上是由样本量的大小来决定的范围大小实际上是由样本量的大小来决定的，样本量越大，的，样本量越大，95%CI范围就越窄，对于真范围就越窄，对于真实的实的RRR估计就越精确。估计就越精确。v 如果治疗组中等程度优于对照组（例如上限为如果治疗组中等程度优于对照组（例如上限为50%），而），而CI较宽，下限较宽，下限0，但刚刚与，但刚刚与

48、0交交叉，那么很可能是样本量太小引起。叉，那么很可能是样本量太小引起。 （三）治疗作用的精确性估计（三）治疗作用的精确性估计v如果一项研究的病人入选和排除标准与自如果一项研究的病人入选和排除标准与自己的病人相同，那么该项研究结果可以应己的病人相同，那么该项研究结果可以应用于自己的病人。用于自己的病人。将将四、临床研究结果四、临床研究结果 用于病人用于病人（一）将研究结果用于自己的病人（一）将研究结果用于自己的病人v有时不能发现治疗措施对所有病人有效，有时不能发现治疗措施对所有病人有效，但是对其中某一亚组却是有效的。这种有但是对其中某一亚组却是有效的。这种有效性有可能是由于机会引起的（当划分亚效

49、性有可能是由于机会引起的（当划分亚组数目很多时）。组数目很多时）。 v（1）该结果是否真正具有生物学上和临床上）该结果是否真正具有生物学上和临床上的意义？的意义？v（2）结果提示的两组差别是否有统计学上的）结果提示的两组差别是否有统计学上的显著意义？显著意义？区分亚组病人是否能应用的指南：区分亚组病人是否能应用的指南：v（3）在研究开始前（而不是做完后）是否）在研究开始前（而不是做完后）是否已经分出这个亚组，同时也有其他的研究所已经分出这个亚组，同时也有其他的研究所证实过？证实过？v（4）研究中是否仅划分出数量有限的）研究中是否仅划分出数量有限的n组亚组亚组？组？（二）这项治疗能否在自己的病人

50、中应用（二）这项治疗能否在自己的病人中应用实际是否可行，包括技术的可行性、病人实际是否可行，包括技术的可行性、病人接受的可行性、经济的可行性。接受的可行性、经济的可行性。v 在考虑治疗措施利与弊时，在考虑治疗措施利与弊时，NNT和和NNH是较好的是较好的衡量指标。衡量指标。NNT越小越好，但在具体落实到每个病越小越好，但在具体落实到每个病人时，应全面考虑各方面的因素。如果治疗或预防人时，应全面考虑各方面的因素。如果治疗或预防措施费用较低，使用方便，加上如果不用该措施可措施费用较低，使用方便，加上如果不用该措施可能出现严重后果，在此情况下，较大的能出现严重后果，在此情况下，较大的NNT也可接也可

51、接受。受。v 在实施某项措施前，必须将治疗的必要性和治疗效在实施某项措施前，必须将治疗的必要性和治疗效果给病人交代清楚，还要交待不进行此项治疗，可果给病人交代清楚，还要交待不进行此项治疗，可能会发生什么不良后果。再告知进行这项治疗可能能会发生什么不良后果。再告知进行这项治疗可能发生的意外和不良反应以及费用，让病人自己作出发生的意外和不良反应以及费用，让病人自己作出决定。决定。（三）治疗措施对病人的利与弊（三）治疗措施对病人的利与弊 一、系统评价的结果是否真实？一、系统评价的结果是否真实？ 1、是否根据、是否根据RCT进行的系统评价？进行的系统评价？ 2、在、在SR的方法学部分，是否描述了检索的

52、方法学部分，是否描述了检索和评价临床研究质量的方法？和评价临床研究质量的方法？ 3、不同研究的结果是否一致？进行同质、不同研究的结果是否一致？进行同质性检验。性检验。系统评价（系统评价（systematic review，SR）的原则）的原则 取决于两个方面：取决于两个方面： 1、系统评价的疗效大小？、系统评价的疗效大小？ 2、疗效的精确性？、疗效的精确性？ 在进行结果合成时，不能通过比较阳性研究结在进行结果合成时，不能通过比较阳性研究结果和阴性研究结果的研究个数来确定果和阴性研究结果的研究个数来确定SR的结论，而的结论，而应根据研究的质量和样本大小对不同研究给予不同应根据研究的质量和样本大小

53、对不同研究给予不同的权重值，并采用恰当的指标如的权重值，并采用恰当的指标如OR、RR、均数的、均数的差值、差值、NNT和统计方法如随机效应模型和固定效应和统计方法如随机效应模型和固定效应模型等合成结果，同时计算相应的可信区间。模型等合成结果，同时计算相应的可信区间。二、系统评价的结果是否重要？二、系统评价的结果是否重要？ 1、我的病人是否与、我的病人是否与SR中的研究对象差异较中的研究对象差异较大？大？ 可通过比较我的病人与可通过比较我的病人与SR中的研究对中的研究对象在性别、年龄、合并症、疾病的严重程象在性别、年龄、合并症、疾病的严重程度、病程、依从性、文化背景、社会因素度、病程、依从性、文

54、化背景、社会因素、生物学及临床特征等方面的差异，并结、生物学及临床特征等方面的差异，并结合临床专业知识综合判断结果的推广应用合临床专业知识综合判断结果的推广应用性。性。三、系统评价的结果是否能应用于我的病人？三、系统评价的结果是否能应用于我的病人？2、SR中的干预措施在我的医院是否可行？中的干预措施在我的医院是否可行？3、自己的病人从治疗中获得的利弊如何？、自己的病人从治疗中获得的利弊如何？ 任何临床决策必须权衡利弊和费用，只有利大于任何临床决策必须权衡利弊和费用，只有利大于弊且费用合理时才有价值应用于病人。弊且费用合理时才有价值应用于病人。4、对于治疗的疗效和不良反应，自己的病人的价值观和、

55、对于治疗的疗效和不良反应，自己的病人的价值观和选择如何？选择如何？ 循证医学强调，任何医疗决策的制定应結合个人循证医学强调，任何医疗决策的制定应結合个人的专业知识和经验、当前最佳的研究证据和患者的选的专业知识和经验、当前最佳的研究证据和患者的选择进行综合考虑，应以病人为中心而不是单纯治病，择进行综合考虑，应以病人为中心而不是单纯治病，目前越来越强调病人参与医疗决策。目前越来越强调病人参与医疗决策。糖尿病伴高血压的循证治疗糖尿病伴高血压的循证治疗 门诊一位门诊一位56岁的男性岁的男性2型糖尿病病人，会型糖尿病病人，会计师，中等肥胖，计师，中等肥胖，11年前诊断为糖尿病，到目年前诊断为糖尿病，到目

56、前为止尚无糖尿病的并发症。血糖控制较好。前为止尚无糖尿病的并发症。血糖控制较好。近近3年血压轻度升高，平均为年血压轻度升高，平均为158/94mmHg。医生告诉病人准备用药降低血压。患者过去。医生告诉病人准备用药降低血压。患者过去两年中没能够降低体重也不愿意服药，希望能两年中没能够降低体重也不愿意服药，希望能自然恢复，但现在很想知道像他这样有糖尿病自然恢复，但现在很想知道像他这样有糖尿病伴高血压的病人用降压药是否利大于害？服药伴高血压的病人用降压药是否利大于害？服药对他有多少好处？对他有多少好处？对这个病人循证治疗的步骤如下：对这个病人循证治疗的步骤如下： 1、提出问题：对一、提出问题：对一5

57、6岁岁2型糖尿病患者未型糖尿病患者未治疗的高血压，强化降压治疗能否降低心脑血管治疗的高血压，强化降压治疗能否降低心脑血管病的发病率和病死率？病的发病率和病死率？ 2、收集证据：最好首先检索系统评价的证、收集证据：最好首先检索系统评价的证据，若无则查询单个随机对照试验。用据，若无则查询单个随机对照试验。用“糖尿病糖尿病”和和“高血压高血压”和和“随机对照试验随机对照试验”组合的检索组合的检索策略对循证医学评述数据库进行检索，共检出约策略对循证医学评述数据库进行检索，共检出约80篇文章。篇文章。 3、评价证据：用防治性研究质量评价标准对检索出、评价证据：用防治性研究质量评价标准对检索出的文章进行评

58、价后，认为一篇对系统评价评论的文章的文章进行评价后，认为一篇对系统评价评论的文章最有价值，文章的真实性和可靠性好，结果有重要临最有价值，文章的真实性和可靠性好，结果有重要临床意义。结果提示对有轻、中度高血压的床意义。结果提示对有轻、中度高血压的2型糖尿病患型糖尿病患者用降压药物（低剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑者用降压药物（低剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（制剂（ACEI）或）或肾上腺素受体阻滞剂），降低血压肾上腺素受体阻滞剂），降低血压可减少有关的死亡、脑卒中和微血管病变。严格控制可减少有关的死亡、脑卒中和微血管病变。严格控制组（平均血压组（平均血压144/82mmHg）较之一般控制组（

59、平）较之一般控制组（平均血压均血压155/87mmHg）糖尿病相关终点降低）糖尿病相关终点降低32%（P=0.019），脑卒中降低），脑卒中降低44%（P=0.013），），微血管病变降低微血管病变降低37%（P=0.092），视网膜病变进），视网膜病变进展降低展降低56%（P=0.038），视力恶化降低），视力恶化降低47%（P=0.0036）。）。 4、应用证据：这些研究所纳入的患者与此例、应用证据：这些研究所纳入的患者与此例病人情况相似，医生将这些最新研究结果告诉病人情况相似，医生将这些最新研究结果告诉了病人，病人感到很满意，愿意采用一种了病人，病人感到很满意，愿意采用一种ACEI进行降

60、压治疗。进行降压治疗。肾上腺皮质激素治疗成人特发性血小板减少性紫癜（肾上腺皮质激素治疗成人特发性血小板减少性紫癜（ITP）1、临床问题的提出、临床问题的提出 肾上腺皮质激素治疗成人特发性血小板减少性肾上腺皮质激素治疗成人特发性血小板减少性紫癜已有紫癜已有50多年历史，取得很好疗效，已作为首选多年历史，取得很好疗效，已作为首选治疗，但也有部分病例应用肾上腺皮质激素治疗无治疗，但也有部分病例应用肾上腺皮质激素治疗无效成为难治性病例。肾上腺皮质激素具有明显的不效成为难治性病例。肾上腺皮质激素具有明显的不良反应。据报道，肾上腺皮质激素约可使良反应。据报道，肾上腺皮质激素约可使60%-80%患者的病情获