酰化反应学习教案

1、会计学1第一页，共149页。直接酰化反应(fnyng)间接酰化反应(fnyng)分类分类(fn li)第1页/共148页第二页，共149页。亲电酰化反应亲电酰化反应(fnyng)亲核酰化反应亲核酰化反应(fnyng)自由基酰化反应自由基酰化反应(fnyng)反应类型第2页/共148页第三页，共149页。 制备特定活性化合物 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团(j tun)的保护 用途(yngt)第3页/共148页第四页，共149页。酰化机理(j l)RCO+HNuCRLNuORLCO + HLL加 成消 除(L=OH、 OR、 OCOR、 X、 NH2等 ）Nu2酰化剂：酰化剂：第4页/共1

2、48页第五页，共149页。被酰化物：被酰化物：RCH2-RNH-RO-RNH2ROH第5页/共148页第六页，共149页。催化(cu hu)1、酸催化、酸催化ROLH+ROHLC+ROHLC+CROHLNuNu-.ROHNuC+RONuCL_-+H_C第6页/共148页第七页，共149页。2、碱催化、碱催化(cu hu)HNuB-Nu-+HB.Nu-：亲核性较强的亲核试剂(shj)ROLNu-ROLNuC-.RONuCC第7页/共148页第八页，共149页。第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(fnyng)第8页/共148页第九页，共149页。一、醇的一、醇的O- -酰化酰化RO

3、H+RCOLRCOOR + HLv 是一类形成羧酸(su sun)酯的反应v 是羧酸(su sun)的酯化反应v 是羧酸(su sun)衍生物的醇解反应第9页/共148页第十页，共149页。反应(fnyng)活性：伯醇仲醇叔醇、苄醇、烯丙醇COHH+COH2CH+_CCH2+H2O+第10页/共148页第十一页，共149页。羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,第11页/共148页第十二页，共149页。R-OH + RCOOHRCOOR +H2O (1)增加(zngji)反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分

4、子筛除水。（无水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）1、羧酸(su sun)为酰化剂提高提高(t go)收率：收率：第12页/共148页第十三页，共149页。第13页/共148页第十四页，共149页。反应机理：加成反应机理：加成- -消除消除(xioch)(xioch)历程历程 酸催化ROOHH+ROHOHROHOHROHC+HORROHOHC+ROH2OHORROHORROORH+.C+C+CH2OCC+钅羊盐第14页/共148页第十五页，共149页。RCRCROHORCOHO立 体 效 应醇醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OHv

5、 1 0.84 0.84 0.64醇醇 PhCH2OH 异丙醇异丙醇 叔丁醇叔丁醇v 0.68 0.47 0.026第15页/共148页第十六页，共149页。R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH ,HHOOH2NCH2COOH+C3H7OHHClH2NCH2COOC3H7HCl（气 ）第16页/共148页第十七页，共149页。OHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸OHOHHOCOOC12H25第17页/共148页第十八页，共149页。 R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH=

6、CH-COOH+ CH3OHBF3/Et2OCH=CH-COOCH3EtCOOHEtCOOBu-n+n-BuOHAlCl3/polystyrene适于催化适于催化(cu hu)不饱不饱和酸和酸第18页/共148页第十九页，共149页。强酸型离子交换强酸型离子交换(l z jio hun)树脂加硫酸钙法树脂加硫酸钙法CH3COOHCH3OHCH3COOCH3+10minVesley法 (94%)TsOHCH3COOHCH3OHCH3COOCH3+14h82%第19页/共148页第二十页，共149页。(4)DCC脱水(tu shu)法(二环己基碳二亚胺)ROOHNNCNNROO.C-ROONNHH

7、+ROONNHROO.C-ROH.ROORHC+NNOCHHH+ROORC+CH+CCCCH+.+C+ +- -第20页/共148页第二十一页，共149页。OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COO CHCH3H2C第21页/共148页第二十二页，共149页。OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%催化剂：催化剂：DMAP对二甲氨基对二甲氨基(nj)吡吡啶啶 PPY4-吡咯烷基吡啶吡咯烷基吡啶第22页/共148页第二十三页，共149页。R-N

8、=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2NNC第23页/共148页第二十四页，共149页。NNCOOEtCOOEtEtO-C-N-N-C-OEtOOPPh3EtO-C-NH-N-C-OEtOOPh3PRCHOOR1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3RCOO+Ph3PROOH叔醇 构型反转CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化OROR1R2R3CC选择性酰化：伯醇选择

9、性酰化：伯醇第24页/共148页第二十五页，共149页。C6H5COOHOHCH3HC6H13NCOOEtNCOOEt(C6H5)3POCH3HC6H13(C6H5)3POOC6H5C-(C6H5)3PO_OOC6H5HC6H13CH3CC+C,THF, r.tC.+第25页/共148页第二十六页，共149页。小结小结(xioji)以羧酸(su sun)为酰化剂对醇的酰化：(1)质子酸催化法：浓硫酸、HCl、苯磺酸(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, BF3,SnCl4,FeCl3等) (3)Vesley法(4)DCC脱水法(5)偶氮二羧酸(su sun)二乙酯(DEAD)法第26页/共

10、148页第二十七页，共149页。O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h例1：镇痛药盐酸(yn sun)哌替啶的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CC2H5OH第27页/共148页第二十八页，共149页。例例3：中枢兴奋：中枢兴奋(xngfn)药甲氯芬酯的合药甲氯芬酯的合成成例例4：降血脂药氯贝丁酯的合成：降血脂药氯贝丁酯的合成(hchng)ClOCCOOHCH3CH3ClOCCOOC2H5CH3CH3C

11、2H5OH,H2SO480-8588.5%ClOCH2COOHHOCH2CH2N(CH3)2TsOH ，ClOCH2COOCH2CH2N(CH3)2ClOCH2COOCH2CH2N(CH3)2.HCl+间 二甲 苯 带水HCl(gas)第28页/共148页第二十九页，共149页。2、羧酸(su sun)酯为酰化剂ROORH+ROHORROHORROHORROHCC+C+C+HORROROHORROHORROORH+ROH.C+C+CHRCOORROHRCOORROH+沸点低 R=CH3,CH2CH3第29页/共148页第三十页，共149页。ROORROORRO-ROORORRO-_CCC-第3

12、0页/共148页第三十一页，共149页。CH2OOMeCH3C4H9OHH2SO4CH2OOC4H9CH3CCCC+OCH2CH2CH3OHCH3ONaOOOMeH2CCH2OHCC+OOMeOOCH3CH3OHCH3ONaOHOMeOCH3COCH3OCC+回 流 C+第31页/共148页第三十二页，共149页。HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaNHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH第32页/共148页第三十三页，共149页。CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45

13、minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)第33页/共148页第三十四页，共149页。CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基 -羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯 -环戊基环戊基- -羟基苯乙酸甲酯羟基苯乙酸甲酯3-羟基羟基-N-甲基四氢吡咯甲基四氢吡咯N-甲基四氢吡咯酯甲基四氢吡咯酯第34页/共148页第三十五页，共149页。活性羧酸(su sun)酯法(肽类，大环内酯类合成)(1) 羧酸(su sun)硫醇

14、酯NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯2-吡啶硫醇吡啶硫醇第35页/共148页第三十六页，共149页。NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+例：例：第36页/共148页第三十七页，共149页。(2)羧酸(su sun)吡啶酯NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+第37页/共

15、148页第三十八页，共149页。O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+ R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入第38页/共148页第三十九页，共149页。COOHCH3CH2CHCH3OHCl-TNB/PyCOOCHCH2CH3CH3+例：例：O2NNO2O2NOCOR第39页/共148页第四十页，共149页。CH3CCH2OOCRRCOOH +H3CCCHROHRCOROCH2=C=O + CH3-C-CH3O制IPACCH2CH3H3CCCH3OHO产物稳定+ +- -第40页/共148页第四十一页

16、，共149页。Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+ H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+ ,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+例：例：第41页/共148页第四十二页，共149页。1-羟基羟基(qingj)苯并三唑苯并三唑(HOBt)的羧酸的羧酸酯酯NNNOHPhCOCl/Et3NNNNOCOPhCH3CHCH2CH2OHOHCH3CHCH2CH2OCOPhOHr.t.Et3N,CH2Cl2,r.t.24h(93%)(85%)选择性酰化氨

17、基选择性酰化氨基(nj)、伯醇、伯醇 第42页/共148页第四十三页，共149页。OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+(RCO)2OROHRCOORRCOOH+ORROHOROR+H_ORORCCH+C+第43页/共148页第四十四页，共149页。OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+第44页/共148页第四十五页，共149页。C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3CH3OH+ Ac2ODMAF回流例CH3OAcDMAF:对 二 甲 氨 基吡 啶NCH3H3CDMAPDMAPN第45页/共148页第四十六页，共149页

18、。醇、酚共存时，用醇、酚共存时，用BF3可对醇羟基可对醇羟基(qingj)进行选择性酰进行选择性酰化化OHCH2OHAc2OBF3.Et2OOHCH2OAcAcOCH2OAcPy(62% )(68% )第46页/共148页第四十七页，共149页。CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备羧酸-三氟乙酸混合(hnh)酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化） ROOOCF3ROOHOCF3CF3COOH_ROORROHOROR+H_ORORCCCCC+C+HCH+C+第47页/共148页第四十八页，共149页。(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3

19、CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t例：例：第48页/共148页第四十九页，共149页。H3CC H3C H3C O O H+ HOH3CH3C(C F3C O )2Or.t. 10minH3CH3CC O OC H3C H3H3CC H3(C H2)2C HC O O HC H3tB uO H+C lC O C lC lC lC H3(C H2)2C HC O O B uC H3tN(C H3)2N1.5h例：例：第49页/共148页第五十页，共149页。羧酸-磺酸(hun sun)混合酸酐 ROH.RCOOHR

20、SO2ClOORSO2ORC+RSO2OHOORRCPy+RC+适用适用(shyng)于对酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、于对酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇烯丙醇第50页/共148页第五十一页，共149页。羧酸羧酸-磷酸混合磷酸混合(hnh)酸酐酸酐RCOOHON PONOOOClNOOROPOOROHRCOOR( ) +HClr.t2“一勺烩一勺烩”法法第51页/共148页第五十二页，共149页。羧酸(su sun)-多取代苯甲酸混合酸酐 ClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOHCH3(CH2)2CHCOOHCH3ClClClCOClN(CH3)2NCH3(CH2)2CHCOO

21、BuCH3-t+t-BuOH+1.5h第52页/共148页第五十三页，共149页。其它混合(hnh)酸酐CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它 :第53页/共148页第五十四页，共149页。例：维生素例：维生素E醋酸醋酸(c sun)酯的合成酯的合成CH3OCH3CH3CH3OHCH3CH3CH3CH3(CH3CO)2OZn/CH3COONaCH3OCH3OCH3CH3CH3CH3CH3CH3OCH3第54页/共148页第五十五页，共149页。例：镇痛药阿法( f)罗定（安那度尔）合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)

22、NOCOC2H5CH3CH3HCl第55页/共148页第五十六页，共149页。RCOClROHRCOOR+HClClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性第56页/共148页第五十七页，共149页。无机无机(wj)(wj)碱：碱：Na2CO3,Na2CO3,去酸剂去酸剂有机(yuj)碱：Py,Et3N,DMAP,PPYPPY:NNCH3DMAP: NNCH3CH3第57页/共148页第五十八页，共149页。例：例：COCl+OHPyRtCOOROHROORNRCOORN.Cl-+HCH+_+NClOCR+NROCCl-.Cl-.第58

23、页/共148页第五十九页，共149页。4-取代(qdi)氨基吡啶作催化剂：作用更强NNCH3CH3NNCH3CH3+.NNCH3NNCH3+.DMAP4-取代取代(qdi)氨基增加了吡啶氮的亲核性和碱性氨基增加了吡啶氮的亲核性和碱性第59页/共148页第六十页，共149页。-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 第60页/共148页第六十一页，共149页。O2NCH2OHCHOHCHNHCOCHCl2O2NCH2OHCHNHCOCHCl2H2COCC15H31OC15H31COOHSOCl2/Py无 味 氯 霉 素例：无味例：无味(wwi)氯霉素的合成氯霉素的合成第61页/共1

24、48页第六十二页，共149页。 CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑第62页/共148页第六十三页，共149页。RCNNORCNNOBrRCNNOBr+ NBS活性强的酰化剂BrNOONOONBS+ Br+ROHRCOORNNBrNHOOr.t+第63页/共148页第六十四页，共149页。反应反应(fnyng)活性：酚活性：酚-OH 醇醇第69页/共148页第七十页，共149页。反应反应(fnyng)机机理理OR-C-LR-COSN1：+ LRRNHRCONRR+HLSN2

25、 机理机理(j l)：RCOLRRNHOLRNRRRCONRR+CH-+HL_第70页/共148页第七十一页，共149页。影响影响(yngxing)因素：因素： 酰化剂的种类与强弱酰化剂的种类与强弱(qin ru)顺序顺序RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力酰化能力(nngl)最弱的原因：最弱的原因：RCOOH与与RNH2反应最佳催化剂：反应最佳催化剂： DCC、DIC、POCl3H2NRRCOOH+-H3N RRCOO3第71页/共148页第七十二页，共149页。被酰化物的结构对反应(fnyng)的影响伯胺伯胺 仲胺仲胺脂肪脂肪(zhfng)胺胺

26、 芳胺芳胺NH2R.p-共轭共轭 第72页/共148页第七十三页，共149页。1、羧酸(su sun)为酰化剂RCOOH + H2NRRCONHR + H2O提高提高(t go)收率：收率： 加入催化剂加入催化剂 不断蒸出生成不断蒸出生成(shn chn)的水的水 添加缩合剂添加缩合剂 第73页/共148页第七十四页，共149页。（2）活性磷酸酯类：）活性磷酸酯类：BDP、BOPNNHCOCRODCC(1)H+ +RCOOHRNH2OEtOEtOONNNRCONHR+PEt3N/DMFr.t.20min第74页/共148页第七十五页，共149页。2、羧酸(su sun)酯为酰化剂RC OROR

27、C NHRO+ H2NR+HOR例：例：RCOOH + CH3OHRCOOCH3H2NRR CNHRO有时宁可增加一个反应，也不让RCOOH与H2NR直接反应宁可增加一个反应宁可增加一个反应(fnyng)，也不让羧酸与胺直接反，也不让羧酸与胺直接反应应(fnyng)O2NHCCHCH2OHOHNH2O2NHCCHCH2OHOHNHCOCHCl2Cl2CHCOOCH3不 用 酰 氯 作 催 化 剂 ,否 则 羟 基 易 被 酰 化2不用酰氯作酰化剂，否则不用酰氯作酰化剂，否则(fuz)羟基易被酰化羟基易被酰化第75页/共148页第七十六页，共149页。CH2NH COCH2CH2OHOCH2NH

28、2+OOO例：例：NCOOEtNCONHNH2+H2NNH2H2OEtOHref 1h.H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法巴比妥类药物的通用合成巴比妥类药物的通用合成(hchng)方方法法第76页/共148页第七十七页，共149页。活性酯：活性酯：酚酯、羟氨酯、肟酯酚酯、羟氨酯、肟酯H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活 性 酯H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒 比 利酚酯酚酯第77页/共148页第七十八页，共149页。3、酸酐(sungn)为酰化剂NO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O +OOO

29、RRH2NRONHRROOHRCPyEt3N过量 H2NRCC+C+第78页/共148页第七十九页，共149页。COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成(shn chn)单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第79页/共148页第八十页，共149页。H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂混合混合(hnh)酸酐法酸酐法 羧酸羧酸-

30、磺酸混合酸酐、羧酸磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸磷酸(ln sun)混合酸混合酸酐、酐、羧酸羧酸-碳酸混合酸酐碳酸混合酸酐第80页/共148页第八十一页，共149页。4、酰氯为酰化剂HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-25CH CONH2SNHOOCCH3HNO 由于(yuy)酰氯活性强，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂 ： 有 机 碱 Py, Et3N)3第81页/共148页第八十二页，共149页。5、酰胺为酰化剂CH2COOHNHCbzOHCH2CHCOOHNH2OHCH2CHCOOHNH

31、COCH2NHCbz+CDI/THFr.t例：例：CRONNOSNCROOSHNRCOOH+CDIN第82页/共148页第八十三页，共149页。NH2+Ac2ONHAc脂 肪 胺 芳 胺NH2Rp-共 轭因 为第83页/共148页第八十四页，共149页。COOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+ 2Na例：例：在酰化反应中,加入Na或者 RCONa使Ph-NH，使酰化反应易于进行NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH3+99%第84页/共148页第八十五页，共149页。活性酯及活性酰胺类作为活性酯及活性酰胺类作为(zuwi)酰化试剂酰化试剂OHNH2NNNNCOCH3O

32、HNHCOCH3+THF第85页/共148页第八十六页，共149页。NH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4 芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代，芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代，氨基的酰化受到影响氨基的酰化受到影响(yngxing)，可以加入浓硫酸，可以加入浓硫酸进行进行催化催化第86页/共148页第八十七页，共149页。活性：被酰化物的N、O的电子云密度(md)越 大，空间位阻越小，就易于酰化三、选择性的酰化反应(fnyng) （立体效应，电效应）第87页/共148页第八十八页，共149页。第88页/共148页第八十九页，共149页。CHH3CHOOCOOCH3O

33、H312OCOOCH3OHOCOH90% HCOOH65 3h保护基的选择3位被酰化第89页/共148页第九十页，共149页。OHOHONHNOOCH3OPhCOHONHNOOCH3OPhCOOHPh3PHH伯醇位阻小，PhCOO- 进攻-OH/NNCOOEtCOOEt/dioxane偶氮二羧酸二乙酯。活化醇，选择性酰化oo第90页/共148页第九十一页，共149页。NNNH2H3CCONHNNNHCOPhH3CCONHPhCOClEt3N电 效 应 ：HNCHNNHHNCHNO类 似 于胍p-共 轭 ， 电 子 云 降 低HOCH2CH2NH2HOCH2CH2NHCOCH3H2CCCNOCO

34、CH3活 性 酯CHCl3电 效 应 优 先 发 生 在 -NH2上第91页/共148页第九十二页，共149页。NH2NH2SO2HAc2ONH2NHCOCH3SO2HR.T-SO2H为吸电子为吸电子(dinz)基，使邻对位电子基，使邻对位电子(dinz)云密度降低得云密度降低得更多更多第92页/共148页第九十三页，共149页。H2NSNH2OOH2NSNHCHOOOHNSNH2OOPhCOK2CO3 HCOORPhCOOPh12第93页/共148页第九十四页，共149页。Ac2O/BF3NaOHOHCH2OHOHCH2OAcAcOCH2OHAc-TMHAc-TMH：专门：专门(zhunmn

35、)酰化酚羟基酰化酚羟基第94页/共148页第九十五页，共149页。NNNNNH2OOOHPOONNNNNHCOCH2CH2CH3OOOHPOONNNNNH2OOOOCCH2CH2CH3POO丁酐/无水 Py丁酐/无水 Py少 量 水RCOOH 与与-NH2形成形成-NH3+第95页/共148页第九十六页，共149页。小结小结(xioji)1、 氮原子氮原子(yunz)上的各类酰化反应：会写反上的各类酰化反应：会写反应式应式2、选择性酰化、选择性酰化第96页/共148页第九十七页，共149页。第97页/共148页第九十八页，共149页。碳原子上电子云密度高时才可进行(jnxng)酰化反应CCHO

36、-CH=CH-CH-第98页/共148页第九十九页，共149页。一、芳烃的C-酰化二、烯烃(xtng)的C-酰化三、羰基化合物的-位C-酰化第99页/共148页第一百页，共149页。定义定义(dngy)在芳环上引入酰基制取芳醛、芳酮的反应在芳环上引入酰基制取芳醛、芳酮的反应(fnyng)直接亲电酰化反应直接亲电酰化反应(fnyng)：F-C酰基化反应酰基化反应(fnyng)间接亲电酰化反应间接亲电酰化反应(fnyng)：Hoesch反应反应(fnyng)、Vilsmeier-Haauc反应反应(fnyng)、Gattermann反应反应(fnyng)、Reimer-Tiemann反应反应(fn

37、yng)第100页/共148页第一百零一页，共149页。RCOZCRO+Lewis(Z= -X,-OCOR,-OH,OR)定义：定义：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或羧酸及羧酸衍生物在质子酸或LewisLewis酸的催酸的催化下，对芳烃进行化下，对芳烃进行(jnxng)(jnxng)亲电取代生成芳醛（酮）亲电取代生成芳醛（酮）的反应的反应第101页/共148页第一百零二页，共149页。机理机理(j l)：亲电取代反应：亲电取代反应RClOAlCl3ROClAlCl3ROClAlCl3ROROC+C+C+-C+-ROHROH+_RO+CC第102页/共148页第一百零三页，共149页。影响(yngxi

38、ng)因素(1)酰化剂的影响(yngxing)酰卤酸酐(sungn)羧酸、酯第103页/共148页第一百零四页，共149页。CO的位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +脂肪酰氯中的烃基结构脂肪酰氯中的烃基结构(jigu)对反应有影响对反应有影响第104页/共148页第一百零五页，共149页。(2）被酰化物的影响(yngxing)（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应(fnyng)有利（给电子基团）CHCHCOClOMeClEtOEtMeOEtOOMeAlCl3/Py+(71

39、%)(13%)ababCH3CH(CH3)2CH3COClAlCl3/CS2CH3CH(CH3)2COCH3+(50%-55%)5，3h第105页/共148页第一百零六页，共149页。X共 轭诱 导邻 、 对 位 定 位 基 ， 但 反 应 速 度 慢 ， 不 能 加 速F-C反 应 速 度快ClOCH3第106页/共148页第一百零七页，共149页。有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生(fshng)反应有游离氨基(-NH2)基要事先保护,因为(yn wi),其可与 碳竞争酰化，变为H2NC CH3OR第107页/共148页第一百零八页，共149页。导入一个(y )酰基后，使芳环钝

40、化，一般不再进 行傅-克反应，但芳酮的分子内酰化相对容易COR(钝化） 所以RCOX可以过量R(活化） 所以RX一定不可以过量，否则发生多烃化HOOCHOOCPCl3AlCl3OO50第108页/共148页第一百零九页，共149页。芳杂环OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环立体(lt)效应CH3CHH3CH3C位阻大第109页/共148页第一百一十页，共149页。（3）催化剂的影响(yngxing)Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA ，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：（4）溶剂(rngj)的影响 CCl4, CS2.惰性

41、溶剂(rngj)最好选用.NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高 ， 因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行第110页/共148页第一百一十一页，共149页。v 在反应(fnyng)过程中取代基不会发生碳骨架重排,v 用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连v 在芳环上的化合物。v 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它v 是不可逆的v F-C酰基化反应酰基化反应(fnyng)的的特点特点 是制备芳酮的最重要(zhngyo)的方法之一CH3AlCl3CH3CH3+第111页/共148页第一百一十二页，共149页。ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式酰基酚或酰基

42、酚或酰基酚醚酰基酚醚第112页/共148页第一百一十三页，共149页。OHOHOHRNHOHH+Cl-NRNHRNHRCl-CHClCC+第113页/共148页第一百一十四页，共149页。CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰 化 ， 此 时 O比 芳 环 亲 核 能 力 强此 时 芳 环 亲 核 能 力 强影响因素：要求电子云密度高，即苯环(bn hun)上一定要 有2个供电子基（一元酚不反应）第114页/共148页第一百一十五页，共149页。OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+CH3CNHCl/ZnCl2H2O例：例：OHOHCO

43、CH3HOCOCH3+CH3CN/HCl/ZnCl2H2O第115页/共148页第一百一十六页，共149页。)通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NH对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以H-CH=NH第116页/共148页第一百一十七页，共149页。RNRCHORNHR+POCl3+ ArHH2OArCHO+通 式在 芳 环 上 导 入 甲 醛NH2NH2OHOHRRHOSAr：适用适用(shyng)于活化的芳环：于活化的芳环：第117页/共148页第一百一十八页，共149页。影响(yngxing)因素(1)被酰化物：活化的芳环：芳胺、酚、酚醚、 噻吩(

44、芳环上带有一个(y )供电子基即可)(2)酰化剂HCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构(3)催化剂（活化剂）ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在 反 应 中 形 成+第118页/共148页第一百一十九页，共149页。例：例：84%99.5%第119页/共148页第一百二十页，共149页。ArOH + NaOH +CHCl3CCl4ArCHO第120页/共148页第一百二十一页，共149页。例：例：与前面两种甲酰化反应与前面两种甲酰化反应(fnyng)的区别：的区别：前两种是在酸性条件(tiojin)下进行Reimer-Tiemann反应是在

45、碱性条件(tiojin)下进行第121页/共148页第一百二十二页，共149页。HCCH2CCHRRCOH2CRRH2CXYCOR第122页/共148页第一百二十三页，共149页。RCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl3第123页/共148页第一百二十四页，共149页。RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2RHCH2CCRORHCHCCROCl HR CHCHCRO- HCl(共 轭 )Cl-H+R CHCHCRO(共 轭 )反应反应(fnyng)机理机理 加成方向服从马氏规则加成方向服从马氏规则(guz)，酰基优先，酰基优先

46、进攻进攻氢原子较多的碳原子氢原子较多的碳原子第124页/共148页第一百二十五页，共149页。例：例：CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+COClCOBF3/Et2O第125页/共148页第一百二十六页，共149页。H2CXY-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhRC CHOXYH2CXYRCClO+B:-第126页/共148页第一百二十七页，共149页。H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2脱酯基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEt

47、COR反应反应(fnyng)机理机理- -酮酸酮酸- -酮酸酯酮酸酯第127页/共148页第一百二十八页，共149页。ClCO CH3例：氯苯乙酮（氯喘定的合成(hchng)中间体）的制备ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3第128页/共148页第一百二十九页，共149页。（1）Claisen反应(fnyng)和Dieckmann反应(fnyng) HCCRH2COCOEtROORCRH2COEtONa酯 自 身 缩 合ORCRH2CO+ORCRH2

48、COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯与不含-H的酯的缩合A 、 Claisen反应(fnyng)交叉酯缩合交叉酯缩合第129页/共148页第一百三十页，共149页。CH2 - CCH3COOEtOCH - CCH2COOEtOH+CH2 - CCH3COOEtOB:反应反应(fnyng)机理机理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEt-第130页/共148页第一百三十一页，共149页。影响(yngxing)因素：i）碱CH3COCCHORRCH2CORR碱：用EtONa用Ph3ONa NaH NaNH2(强碱)强RR

49、C第131页/共148页第一百三十二页，共149页。ii ) 溶剂(rngj)溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3ONa/Xylene;DMFNaH/DMF;TolNaNH2/C第132页/共148页第一百三十三页，共149页。viii)酯的结构的影响v 不同酯之间的交叉缩合，产物(chnw)复杂，只有两种酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H的酯是：v HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 第133页/共148页第一百三十四页，共149页。HCOOEtCH3ONaHC