抗病毒治疗大幅提高慢乙重肝救治成功率

1、尊敬的作者您好： 此修改稿为排版前再修校对word稿，尚存在部分细节性意见见正文，请您逐条仔细修改，避免同一个问题反复修改。 请通览全文仔细查阅是否尚有其他修改之处或编辑修改不当，由于贵稿格式编辑已做修改部分内容已做更正请直接在本word版本上用不同颜色字体修改即可。已按要求做了修改，用蓝色标示请审查。 王融冰·临床论著·抗病毒治疗可大幅提高慢性乙型重型肝炎的救治成功率王融冰 万钢 孙凤霞 江宇泳 周桂琴 王晓静 林连生 DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2012.06.0-基金项目：十一五传染病重大专项（No. 2008ZX10005-0

2、07）作者单位：100015 北京，首都医科大学附属北京地坛医院（王融冰、万钢、孙凤霞、江宇泳、周桂琴、王晓静）；北京中医药大学（林连生） 通讯作者：王晓静，Email：n-y 【摘要】目的 探讨核苷类药物抗病毒治疗对慢性乙型重型肝炎救治成功率的影响，以便在临床中推广应用。方法 采用流行病学回顾性调查研究方法，将专科医院3个肝炎病区核苷类抗病毒药物投入临床使用的前期（19961998年）、早期（20042006年）和普及期（20082010年），3个时段的救治成功有效率进行比较，同时对患者的性别、高发年龄以及平均住院天数等进行分析。结果 随着核苷类抗病毒药物的使用和普及，慢性乙型重型肝炎的救治

3、成功率得以大幅度提高，3个时段的成功率分别为38.0%、63.1%和82.4%。本研究观察时间段里以男性患者为主，男女患者数量之比为4.14.41，男女治疗无效数量之比3.9:13.1:1。3个时段患者年龄中位数分别是38.2岁、42.6岁和40.6岁，均以中青年为主。平均住院天数逐步减少，3个时段分别是40.4 d、37.3 d和26.1 d。外埠进京患者比例逐年增多，3个时段分别是24.7%、33.0%和45.2%。结论 核苷类抗病毒药物治疗显著提高了慢性乙型重型肝炎的救治成功率，节约了卫生资源。这里已用天数后边还用d吗？【关键词】慢性乙型重型肝炎；核苷类药物；抗病毒治疗；成功率Effec

4、t of nucleoside antiviral treatment on the success rate of patients with chronic severe hepatitis B WANG Rong-bing, WAN Gang, SUN Feng-xia, JIANG Yu-yong, ZHOU Gui-qin，WANG Xiao-jing，LIN Lian-sheng.（1 Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University 2 Beijing University of Chinese Medicine）参照本刊以往刊出

5、文章格式添加英文部分的作者单位信息。 已修补Corresponding author: WANG Xiao-jing, Email: n-y ,tjwsfyx【Abstract】 Objective To investigate the influence of nucleoside antiviral treatment for the success rate of chronic severe hepatitis B and facilitate its clinical application. Methods Compared the success rate of chronic

6、severe hepatitis B treatment of three stages by epidemiological retrospective investigation method: before nucleoside antiviral drug enters into clinical application (1996-1998), early phase of application (2004-2006), maturation stage of application (2008-2010). We also analyse sex ratio of patient

7、s, high-risk age and average hospitalization days. Results With the using and popularization of the nucleoside antiviral treatment , the success rate of chronic severe hepatitis B treatment was greatly improved, success rates of three stages were respectively 38.0%, 63.1% and 82.4%. During observati

8、on time, men still hold great majority, the sex ratio of man to female was 4.1-4.41 , the inefficiency of man to female was between 3.9:13.1:1。The median of high-risk age respectively were 38.2, 42.6 and 40.6, three phases had no significant differences, and still primarily young and middle-aged. Th

9、e average hospitalization days were gradually decreased ,and the time interval were respectively 40.4d，37.3d and 26.1d (P< 0.0001). In contrast, the proportion of patients outside Beijing was increased year by year, and the proportions were respectively 24.7%, 33.0% and 45.2% (P< 0.0001). Conc

10、lusions Nucleoside antiviral treatment significantly improved the success rate of chronic severe hepatitis B treatment and saved health resources.【Key words】Severe chronic hepatitis B; Nucleoside antiviral; Treatment; Success rate 英文摘要部分请再仔细斟酌，做润色修改慢性乙型重型肝炎是高病死率的危重病，由于核苷类抗病毒药物在此类患者中的使用，近十五年来救治成功率出现了

11、划时代的变化。随着核苷类抗病毒药的使用和普及，已使众多患者受益。现将传染病专科医院三个肝病区自19962010年分3个时段，对收治慢性乙型重型肝炎的临床自然情况和救治成功率数据报道如下。资料与方法一、 研究对象入组病例为19962010年本院3个肝炎病区收治并已出院患者。诊断标准以2009年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会制定的病毒性肝炎防治方案为依据1。临床诊断均为慢性乙型重型肝炎，含代偿期、失代偿期肝硬化活动型，慢加急性、慢性肝功能衰竭。按时间顺序入组，性别、年龄均不限。临床救治基础保肝对症支持疗法，在抗病毒药物上市后上加用核苷类抗病毒治疗，药物种类不限，恩替卡韦使用率约占70

12、%，采用常规剂量治疗。二、方法病例临床资料使用流行病学、回顾性调查方法。为便于分析，根据本院不同阶段核苷类抗病毒药物的应用情况，同时尽量减少搬迁和收治SARS的影响，将时间分3段统计，即将19961998年作为尚未使用核苷类抗病毒时段，20042006年是已经使用核苷类抗病毒治疗但尚未完全覆盖，20082010年是较大范围覆盖使用，慢性乙型重型肝炎患者HBV核酸标志物阳性就可加用核苷类抗病毒药。三、判定标准临床治愈或出院判断好转的患者为救治成功，死亡及无效中途出院者为救治无效。分别统计每个时间段的收治情况与救治成功有效率；并统计每个时间段的收治情况与救治成功有效率。四、统计学处理采用SAS 9

13、.2进行统计分析，定性指标以频数和百分率进行统计描述，组间的比较进行卡方分析；定量正态的指标以均数与标准差进行统计描述，组间差异进行稚和检验；类误差为0.05，双侧P< 0.05为差异具有统计学意义。结 果一、一般情况 （编辑调整了结果内容 并添加了小标题，请核实是否可以）1. 在3个时间段内肝炎病区共收治并已出院的慢性乙型重型肝炎2081例，其中男性1676例，女性405例。治疗有效者1455例，有效率为69.9%（1455/2081）。各时段的有效率：第1时段为38.0%（126/332），第2时段有效率63.1%（367/582），第3时段有效率82.4%（962/1167），有效

14、率呈逐年提高，各时间段差异具有统计学意义。表1. 3个时段疗效比较统计方法时段统计量P卡方分析1 vs 253.6358<0.0001卡方分析1 vs 3256.9829<0.0001卡方分析2 vs 379.8915<0.0001卡方分析总计261.2297<0.0001趋势卡方-16.1176<0.00012. 3个时段患者年龄的中位数依次是（38.2 ± 12.9，n=332）岁、（42.6 ± 12.4，n=582）岁和（40.6 ± 13.2，n=1167）岁，三组差异无统计学意义（具体统计量的值和P值请补充）。没有做，这样

15、表示可以吗？。三组患者住院天数中位数依次为（40.4 ± 39）d、？（37.3 ± 32.5）d ？和（26.1 ± 21.5）d？，第3时段与第1时段比较差异具有统计学意义（具体统计量的值和P值请补充）。 表2. 3个时段住院天数比较统计方法组别统计量P非参数统计分析1 vs 2-0.06740.9463非参数统计分析1 vs 34.7461<0.0001非参数统计分析2 vs 36.6733<0.0001非参数统计分析总计53.5827<0.00013. 3个时段收治的外埠病例逐年增加，第1时段为82例，约占24.7%（82/332），第2

16、时段192例，约占33.0%（192/528），第3时段528例，约占45.2%（528/1167）。第1时段与第3时段比较差异具有统计学意义。表3. 3个时段外阜病人逐步增加统计方法组别统计量P卡方分析1 vs 26.92280.0085卡方分析1 vs 345.2074<0.0001卡方分析2 vs 324.0785<0.0001卡方分析总计56.5664<0.0001趋势卡方-7.4799<0.00014. 第2时段（20042006年）有效病例中有5例患者行肝移植术成功。二、请补充小标题各时段男女患者数及治疗有效率1. 第1时段（19961998年）：为核苷类抗

17、病毒药问世之前，此时段收治患者共332例，其中男性267例，治疗有效者103例，有效率为38.6%（103/267），女性65例，治疗有效者23例，有效率为35.4%（23/65），男女患者之比约为4.11，男女患者无效数量之比约为3.91。2. 第2时段（20042006）：收治患者共582例，其中男性475例，治疗有效者312例，有效率为65.7%（312/475），其中有5例行肝移植成功。女性107例，有效55例，有效率51.4%（55/107），男女患者之比约为4.41，男女患者无效数量之比约3.11。3. 第3时段（20082010）：收治患者共1167例，其中男性934例，治疗有效

18、者779例，有效率为83.4%（779/934）。女性233例，治疗有效者183例，有效率为78.5%（183/233）。男女患者数量之比约为41，男女患者无效数量之比约3.11。 讨 论本组调查采用流调学和回顾性资料分析方法，对传染病专科医院跨度15年3个时段收治的慢性乙型重型肝炎患者的救治结果统计分析。第1时段(1996-1998年)核苷类抗病毒药尚未在我国临床应用；第2时段(2004-2006年)核苷类抗病毒药在我院已广泛应用，重型肝炎乙肝病毒核酸在4log时应用；第3时段(2008-2010年)我院使用更加深入普及,慢乙重肝只要其乙肝病毒核酸标志物阳性即可加用抗病毒药物，3个时段救治有

19、效率阶梯式提高具有极显著差异（P<0.0001）。随着核苷类抗病毒治疗在慢乙重肝广泛使用，其救治成功率出现了划时代的进步，与美、欧、日等国家报道接近2-4，已达到国际先进水平。本课题组曾经报告慢性乙型重型肝炎患者血清HBV病毒载量 1 × 105拷贝/ml者约占64.3%，约有35.7%的患者低于于1 × 105拷贝/ml，其中很少数患者血清病毒载量呈阴性5，本研究结果显示抗病毒治疗对核酸阳性患者无论载量高低均可获益。由于此类患者病毒核酸可能在肝内分布或基因整合后在外周血表达弱、临床使用的试剂不够敏感等问题，所以在重型肝炎抢救期间的抗病毒治疗应高度重视和深入研究。我国

20、慢重肝患者多已经伴发肝硬化，因此，应如对待失代偿肝硬化患者一样，只要核酸标志阳性就要不失时机地积极抗病毒治疗，对于慢性乙型重型肝炎的救治，抗病毒仍是关键。2005年中华医学会发布乙型肝炎防治指南，2010年12月作了修订，均未提到对重型肝炎的抗病毒治疗6，2010年指南提出了失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要可检测到HBV DNA便可应用，慢性重型肝可类比。核苷类药物大多较安全，选药原则以高效、速效为要，根据患者体重（如超常）可加量，抢救生命第一，其他容后调整，应强调坚持长期抗病毒治疗。在本组慢性乙型重型肝炎患者中于本次发病前已使用抗病毒治疗者约21.74%7，但是治疗失效仍发生重症，对此类患者的

21、救治调整抗病毒药物需细致选择或联合用药。本研究显示专科医院收治重型病例虽逐年增加，但不能代表发病率增高，这组数据与北京地区的人口扩增及人民经济条件改善，使更多外地患者有条件进京治病有关。根据国家疾控中心调查近10年来我国HBV感染率显著下降；随着高效抗病毒药的使用，特别是正在研发的系列新药，如阻止病毒入胞系列新药8成功上市，则对HBV形成多靶点控制，慢性乙型肝炎、慢性乙型重型肝炎病例临床治愈和缓解率都将进一步提高。慢性乙型重型肝炎发病人群仍以中青年男性为主体，虽然发病年龄有增长趋势，但三个时段间比较无显著性差异。青壮年男性正值生命旺盛期，免疫清除能力强9，身心承受各种压力较大，饮酒者较多等因素

22、，均致肝损伤加重。最近15年间推行计划免疫，推广抗病毒治疗，使乙型肝炎病毒感染率、重型肝炎发病率均在下降10，但尚未影响本病的性别和年龄结构。本组病例是临床诊断慢性乙型重型肝炎，其中包括肝衰竭、型，肝衰竭型的患者救治成功率更高，早期抗病毒治疗是关键。肝功能衰竭型的救治还需解决多脏器功能的衰竭，其病情恶化的原因更复杂，有些患者虽抗病毒治疗有效，甚至可见病毒载量阴转却未能挽救生命，死亡多因严重并发症或脏器功能衰竭已至终末期，当前技术难以挽回，所以尽早发现病情恶化倾向是提高成功率的重要条件。合理控制抗病毒治疗后紧随出现的免疫增强导致的一过性肝损伤加重期，可能成为新的着力点。我院自1997年启用非生物

23、型人工肝支持系统，被施治对象多为终末期患者，且例数少，经临床观察可安全应用于晚期重型肝炎的治疗,清除体内多种有害物质,延长生存时间,为肝移植赢得时间，但不能降低慢性重型肝炎的病死率11，因此对本组有效率无影响。本组病例行肝移植仅5例，与普及性使用核苷类抗病毒治疗例数不成对比关系，故救治成功率上升的根本原因是核苷类抗病毒药治疗的结果。住院日数的显著下降，说明有效的抗病毒治疗可以大幅节约卫生资源，积极改进治疗理念，降低成本，利国利民。讨论部分请仔细通览，避免语义表达不明确之处。参 考 文 献1 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 病毒性肝炎的诊断标准. 中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56-60.2 Mukherjee S, Mahmoudi TM, Mukherjee U. Liver transplant for viral hepatitis and fulminant hepatic failure. Minerva Gastroenterol Dietol,2009,55(1):83-100.3 Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: speci