NSCLC辅助及新辅助治疗更新

1、1会计学NSCLC辅助及新辅助治疗更新辅助及新辅助治疗更新男性女性新发 (例)1095200 (第1位)513600 (第4位)死亡 (例)951600(第1位)427400 (第2位)2008年全球肿瘤新发与死亡病例Mountain CF. Chest 2008; 111(6):1710-1717.药物药物(研究数研究数/例数例数)HR95%CIP5YS(%)烷化剂烷化剂(5/2145)1.151.04-1.270.0055其他药物其他药物(3/818)0.890.72-1.110.304顺铂为基础顺铂为基础(8/1394)0.870.74-1.020.0851008060402000122

2、4364860手术手术+化疗化疗单纯手术单纯手术时间时间 (月月)生存概率生存概率 (%)顺铂为基础的辅助化疗顺铂为基础的辅助化疗HR=0.8795%CI 0.74-1.02P=0.08Holmes EC, et al. Lung Cancer 1991; 7:11-13. NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.研究研究n分期分期化疗方案化疗方案5年生存率年生存率化疗组化疗组观察组观察组p值值ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%-0.59IALT1867I, II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,III

3、ACBC58%(2年年)60%(2年年)0.90JBR.10482IB, IICV69%54%0.002CALGB344IBCbP60%58%0.125ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013C.P. Belani, Semin Oncol 32(suppl 2):S9-S15MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.类型相关药物 顺铂长春瑞滨 顺铂联合1个其他药物 顺铂联合2个其他药物顺铂的计划剂量 300 mg

4、/m2分期 IA期 IB期 II期 III期OS：HR交互检验0.51.02.0对化疗有利对观察组有利DFS：HR0.51.06.13.06.04.07.22.09.04.08交互检验对化疗有利对观察组有利LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位荟萃分析确立了辅助化疗的地位, 3年年OS提高了提高了3.9 1.5,5年年OS提高了提高了5.3 1.6Pisters KM, et al. J Clin Oncol 2007; 25(34): 5506-18. IAIBIIIIIALPIXXXXIALTXXXJBR10X / ANITAXCALGBX / IB期肿瘤直径4cm生存概率

5、(%)10080604020Log rank: P=.056HR 1.73 (95% CI,0.98-3.04)生存概率 (%)1008060402003691215Log rank: P=.133HR 0.66 (95% CI,0.39-1.14)时间 (年)IB期肿瘤直径4cm03691215时间 (年)观察组化疗组观察组化疗组Butts CA, et al. J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34.Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.研究研究n分期分期化疗方案化疗方案3/4级中性粒细胞级中性粒细胞减少减少治疗相关性

6、治疗相关性死亡死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I, II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB, IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇LACEJBR.10未治疗未治疗9%4.5%未完成治疗未完成治疗24%(2周期周期)50%(7天天04 4级血小板减少级血小板减少7天天00 3/4级发热性中性粒细胞减少级发热性中性粒

7、细胞减少15 伴出血的血小板减少伴出血的血小板减少00 3/4级非血液学毒性级非血液学毒性21*若试验组可行性率若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组出组/DLT率率)65%，认为不可行，认为不可行若试验组可行率若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大，认为试验组成功可能性大Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 (n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (n=65)计划累积剂量计划累积剂量 P.P.(mg/m2)培美曲塞：培美曲塞：2000顺铂：顺铂：300长春瑞滨：长春瑞滨：400顺铂：

8、顺铂：400治疗间期治疗间期/持续持续 (周周) P.P3 / 124 / 16接受治疗的患者接受治疗的患者 (%) P.P74.620.0实际给药剂量实际给药剂量 (%)培美曲塞：培美曲塞：90顺铂：顺铂：90长春瑞滨：长春瑞滨：64顺铂：顺铂：66平均剂量平均剂量(mg/m2 范围范围)培美曲塞：培美曲塞：1810 500-2000顺铂：顺铂：271 75-300长春瑞滨：长春瑞滨：256 25-400顺铂：顺铂：263 50-400平均剂量强度平均剂量强度(mg/m2/周周范围范围)培美曲塞：培美曲塞：151 42-167顺铂：顺铂：23 6-25长春瑞滨：长春瑞滨：16 2-25顺铂：

9、顺铂：16 3-25*PP=按研究方案按研究方案P0.0001Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.毒性毒性培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 (n=67)长春瑞滨长春瑞滨/顺铂顺铂 (n=65)平均数平均数 (不良事件不良事件/严重不良事件严重不良事件)6.8 / 0.36.9 / 0.23/4级血液学毒性级血液学毒性 (%)10.573.53/4级非血液学毒性级非血液学毒性 (%)3331血液学毒性血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级 贫血贫血01.5 血小板减少血小板减少00 中性粒细胞减少中性粒细胞减少969 发热性中性粒细胞减少发热性中性粒

10、细胞减少1.53P 2 cm), IB, II期和期和T3N1 NSCLC患者患者 (N = 624)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡铂卡铂 AUC 6 每每3周周,3个周期个周期（n=201)根据肿瘤大小根据肿瘤大小( 5 cm) 和年龄和年龄 ( 60 vs 60岁岁) 分层分层手术手术(n = 212)手术手术(n = 181)手术手术(n = 211)紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 +卡铂卡铂 AUC 6 每每3周周,3个周期个周期（n=139)治疗组治疗组接受化疗接受化疗, %5年年 DFS, %中位中位 OS, 月月单独手术单独手术-34.148.8化疗化疗 手手术术973

11、8.3*55.2手术手术 化化疗疗6636.650.3*P = .176 vs 单独手术组Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500.术前化疗比术后化疗的比例高术前化疗比术后化疗的比例高各组手术切除率，术式，术后各组手术切除率，术式，术后死亡率相近死亡率相近探索性分析显示，探索性分析显示，II-T3N1期期患者接受新辅助化疗受益较大患者接受新辅助化疗受益较大 IB (T2N0)、II (T1-2N1, T3N0) IIIA (T3N1) ECOG PS 0-1分层分层 IB/IIA vs. IIB/IIIA 研究中心研究中心：15个国个国家家45个中心个中

12、心随随机机分分组组A组组 (n=141)随机后随机后14天内手术天内手术B组组 (n=129)顺铂顺铂75 mg/m2, d1吉西他滨吉西他滨1,250 mg/m2, d1,8每每3周周/周期周期3周期周期化疗后化疗后3-6周内手术周内手术随随访访Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30(2): 172-178. 研究计划入组研究计划入组712712例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30

13、(2): 172-178. 4.0m1.1mIIB/IIIA期期NSCLC患者患者PFSITT-OSP=0.002P=0.047.8m4.8m包括包括CHEST和和NATCH研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡风险风险11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.02)Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30(2): 172-178. Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.参考文献参考文献分子标志物分子标志物研究研究例数例数标

14、志物状态标志物状态生存的生存的HR (P值值)Fouret 20091MSH2IALT768阴性阴性阳性阳性0.76 (.03)1.12 (.48)Olaussen 20062ERCC1IALT761阴性阴性阳性阳性0.65 (.002)1.14 (.40)Filipits 20073p27Kip1IALT778阴性阴性阳性阳性0.66 (.006) 1.09 (.54)Tsao 20074p53JBR.10253阳性阳性阴性阴性0.54 (.02)1.40 (.26)Seve 20075-tubulin IIIJBR.10265阳性阳性阴性阴性0.64 (.07)1.00Pirker 200

15、76ERCC1/p27Kip1IALT778均阴性均阴性均阳性均阳性0.52 (95% CI: 0.36-0.74) 1.27 (95% CI: 0.87-1.84)Fouret 20091MSH2/ERCC1IALT658均阴性均阴性均阳性均阳性0.65 (.01)1.30 (.19)1. Fouret P, et al. ASCO 2009. Abstract CRA7502. 2. Olaussen KA, et al. N Engl J Med. 2006;355:983-991. 3. Filipits M, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2735-274

16、0. 4. Tsao MS, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5240-5247. 5. Seve P, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:994-999. 6. Pirker R, et al. J Thoracic Oncol. 2007;2:S397-S398. 安慰剂安慰剂厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/dayIB-IIIA期期NSCLC; IHC或或FISH证实证实EGFR阳性阳性(N = 945)ClinicalT. NCT00373425.手手术术4周期的辅助周期的辅助化疗化疗2:1 RADIANT： AD

17、JUVANT：ClinicalT. NCT01405079. 首要终点首要终点: DFS长春瑞滨：长春瑞滨： 25 mg/m2,d1,d8顺铂：顺铂：75 mg/m2, d1吉非替尼吉非替尼 250 mg/dayII-IIIA期期(N1-N2)NSCLCEGFR突变突变 (N = 220)手手术术1:14周期Pisters K M, et al. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1843-1849.N=354 NSCLC患者患者IB-IIIA(不包括肺上沟瘤不包括肺上沟瘤&N2)主要观察指标：主要观察指标：OS单纯手术组单纯手术组174例例化疗化疗3周期手术周期手术紫杉醇紫杉醇(225mg/m2)卡铂卡铂(AUC 6)180例例RPFS (m)OS (m)新辅助化疗新辅助化疗+手术组手术组3362手术组手术组2041HR0.80.7995%CI0