病毒性肝炎(浙江中医药大学)

1、浙江中医药大学附属杭州第六医院浙江中医药大学附属杭州第六医院传染病学教研室传染病学教研室 病毒性肝炎病毒性肝炎（viral hepatitis)病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的一组全身性疾病，以肝脏病变为主。 临床上主要表现为乏力、食欲不振、厌油腻、恶心、腹胀、肝肿大及肝功能损害。部分病例出现黄疸。 急性病例多在2-4月后恢复，乙型、丙型和丁型肝炎能形成慢性并发展为肝硬化，并有发生肝癌的可能。甲型肝炎病毒 (HAV) -1973 乙型肝炎病毒 (HBV) -1965 丙型肝炎病毒 (HCV) -1989丁型肝炎病毒 (HDV) -1977戊型肝炎病毒 (HEV) -1989庚型肝炎病毒 (HG

2、V)-1996输血传播肝炎病毒 (TTV)-1997分类分类一、病原学一、病原学甲型肝炎病毒：甲型肝炎病毒：HAVHAV微小RNA病毒，嗜肝病毒，只有一个抗原抗体系统和一个血清型。 体内在肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便排出。 感染早期出现IgM型抗体，一般持续8-12周（6个月内）IgG型抗体可长期存在。 病毒对外界抵抗力较强，煮沸5分钟，或用过氧乙酸、漂白粉等消毒可使其灭活，对福尔马林、紫外线敏感。2 2、乙型肝炎病毒：、乙型肝炎病毒：HBVHBV原来认为HBV为专一嗜肝病毒。近年在肝外器官细胞内不断检出HBV-DNA。这些肝外器官或细胞包括外周血单个核细胞（特别是B淋巴细胞和单核巨噬细胞

3、）脾、肾、胰、骨髓、脑、淋巴结、睾丸、卵巢、肾上腺及皮肤等。乙肝病毒的抵抗力较强，须煮沸10分钟或0.5%过氧乙酸，3%漂白粉或0.2%新洁尔灭可使其灭活。二、二、HBVHBV基因组结构和编码蛋白基因组结构和编码蛋白HBVHBV基因组（基因组（HBV DNA)HBV DNA)分为L链与S链，L链有4个编码区( S、C、P、X )S基因区由S、S1和S2基因组成，分别编码相应蛋白，均属囊膜蛋白（HBsAg）。C基因区由前C基因和C基因组成，编码核心蛋白（HBcAg）和HBeAg。P基因区：编码HBV-DNA多聚酶。X基因区：编码HBxAg，有反式激活功能，可激活肝细胞基因组内的原癌基因，与HCC

4、有关。S 区变异 HBsAg（-）、抗HBs（-）共存，乙肝疫苗接种失败C 区变异前C 区变异的HBV可引起重型肝炎。HBeAg转为抗-HBe，但HBV DNA仍在血清中。P区变异复制缺陷和复制水平降低，YMDD变异HBVHBV抗原和抗体系统抗原和抗体系统乙肝核心抗原和抗体乙肝核心抗原和抗体HBcAg与DNAP均是HBV复制的标志HBcAg主要存在于肝细胞核内，血液中的HBV颗粒中含有HBcAg，但血清中用一般方法不能检出。血清中抗体有两型，抗-HBcIgM型在HBsAg阳性后35周出现，只存在乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性发作期。窗口期: 当HBV感染后，HBsAg已消失，但抗-HBs尚未

5、出现之前，血中只能检到抗-HBcIgM型，此期称为“窗口期”，对诊断有重要义。抗-HBcIgG型出现较迟，是既往感染HBV的标志。乙肝乙肝E E抗原和抗体抗原和抗体HBeAg稍后（或同时）HBsAg在血液中出现，与Dane颗粒及DNAP密切相关，为HBV活动性复制和传染性强的标志，抗-HBe在其消失后出现，只表示病毒复制减少和传染性降低。HBVDNA和和DNAP两者均在HBV核心，与HBsAg几乎同时出现在血液中，是HBV感染最特异，敏感和直接的指标。慢性HBV感染时，部分HBV DNA可与肝细胞基因整合，与肝细胞癌的发生有关。急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异

6、抗原和抗体动态变化典型典型HBVHBV感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系三、新生儿及儿童三、新生儿及儿童/ /成人成人HBVHBV感染自然史感染自然史RNA病毒，很容易变异，因而更易慢性化。HCV复制过程中没有逆转录环节，不与宿主肝细胞基因组整合。感染力也较弱。我国以2型和3型为主。目前无理想的疫苗可用。感染后可在肝细胞和血液中检出HCV RNA，是传染性的标志，但血清和肝组织中HCV量很少。用一般消毒剂及1005分钟可灭活。图：图：HCVHCV病毒病毒电镜及模式图电镜及模式图血清中HCV Ag含量很低，用于早期感染诊断和药物疗效评估。

7、在血中可检出抗-HCV，抗-HCV无保护性，也是感染的标记。HCV-RNA阳性是病毒感染和复制的直接指标。、丁型肝炎病毒：、丁型肝炎病毒：HDVHDV缺陷RNA病毒，依赖HBV产生的HBsAg才能复制。位于肝细胞核和细胞浆中，血液中由HBsAg包被形成颗粒。感染后15-60日，肝细胞、血液和体液中检出HDV RNA、HDAg、抗-HDVIgM、抗-HDVIgG。抗-HDV只在感染期存在，无保护作用。HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。5 5、戊型肝炎病毒：HEVRNA病毒，无包膜。在肝细胞浆内复制，经胆汁排出，潜伏期末和急性期初在患者的粪便中可检到HEV，并持续到ALT恢复正常。抗-H

8、EVIgM、IgG抗体在血清中基本上同步出现，感染后血中测到抗-HEVIgM、IgG抗体，均为近期感染的标志。因为IgG型血中持续时间不超过一年。在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿等敏感。 6 6、庚型肝炎病毒：HGV新发现的肝炎相关病毒，RNA病毒。单独HGV感染约占30-40%，以重叠HBV、HCV、HAV或HEV二重感染为主。HGV感染主要通过肠道外传播HGV是否可引起病毒性肝炎，目前尚无定论7 7、输血传播病毒：TTVDNA病毒。感染后在肝、血清中检出TTV DNA。血清中可检出抗-TTV。非甲-庚型肝炎病人中TTV感染率达10%，人群中感染率达47%，基因编码不清楚，有待进一步研究。二

9、、流行病学二、流行病学全球全球HBVHBV流行情况流行情况Margolis HS, et al. Semin Liver Dis, 1991, 11: 84-92慢性乙肝病毒慢性乙肝病毒感染感染者的比率者的比率(3.6亿亿慢性慢性感染感染者者):2%7%低流行区低流行区中度流行区中度流行区高流行区高流行区8%2%全球有一半人口居住在全球有一半人口居住在HBV感染高发区！感染高发区！World Health Organization (1999) Hepatitis C Virus Projections Working Group (2002) 全球全球1.721.72亿慢性丙型肝炎亿慢性丙型

10、肝炎3% (14 3% (14 省省) ) 2 23% (11 3% (11 省省) )2% (6 30，或经病理证实。但未发现明显的脑病，亦未出现腹水。（2）中期：有度肝性脑病或明显腹水，有出血倾向（出血点或瘀斑），凝血酶原活动度30-20。（3）晚期：有难治性并发症如肝肾综合征，消化道出血，严重出血倾向（如注射部位瘀斑）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或度以上肝性脑病、脑水肿，凝血酶原活动度20。毛细胆管炎型肝炎，分急性和慢性黄疸明显，皮肤瘙痒，大便颜色变浅直接胆红素升高为主，PTA60%，GGT、AKP和TC升高小儿病毒性肝炎的特点小儿病毒性肝炎的特点以甲型为主，黄疸型多见；小儿肝炎病程

11、较短，消化道、呼吸道症状较明显；婴儿患者病情较重；病人肝、脾肿大较显著。隐性感染多，或成为无症状的病原体携带者五、实验室检查五、实验室检查血常规：重型肝炎时 WBC N% 2、肝功能检测： 物质代谢功能 生物转化作用 分泌排泄功能肝功能实验肝功能实验LIVER FUNCTION TESTALT20%ASTGGT80% ASTALP肝病酶血清浓度变化机理 1、酶存在于肝细胞内，肝细胞受损后酶从细胞内释放入血，使血清酶活性升高：ALT、AST、LDH2、酶由肝细胞合成，肝脏疾病时肝细胞合成酶减少，使血清酶活性减低：CHE、各种凝血因子等3、维生素K依赖性凝血因子，因胆汁淤滞，胆汁酸盐不能进入肠道使

12、维生素K吸收障碍，肝脏不能合成这些酶因子：凝血因子、4、胆道梗阻，酶排泄受阻，使血清酶浓度升高： ALP、GGT 5、肝脏纤维组织增生时某些酶活性升高：MAO、PH、PP、HA ALTALT、ASTAST体内分布情况及半衰期变化体内分布情况及半衰期变化分布分布脏器脏器肝细胞肝细胞ALT肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌等主要在胞质半衰期半衰期（小时）（小时） 4717AST心肌、肝脏、骨骼肌、肾脏等80%在线粒体20%在胞浆以血清酶检测常用，如丙氨酸转氨酶（ ALT）、天门冬酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ACP）、-谷氨酰转肽酶（-GT） 1、ALT、AST能敏感地提示肝细胞损伤及其损伤程度。 急性肝

13、细胞损伤以ALT最敏感，反映其损伤程度则AST较敏感。 2、急性肝炎恢复期，-GT 持续升高，提示肝炎慢性化。慢性肝炎GT持续不降常提示病变活动。二、反映肝脏排泄功能的试验二、反映肝脏排泄功能的试验肝脏对某些内源性（胆红素、胆汁酸等）或外源性（染料、药物等）高摄取物排泄清除能力，临床常用胆红素定量检测，总胆红素大于17.1md/L为黄疸 重型肝炎时，胆红素进行性上升并伴ALT下降，叫做胆酶分离，提示病情加重，有转为重症肝炎的可能。三、反映肝脏贮备（合成）功能的试验三、反映肝脏贮备（合成）功能的试验血浆的蛋白和凝血酶原时间是常规试验。凝血酶原活动度是反应肝脏损害最主要指标之一。 血浆的蛋白下降，

14、尤其是白蛋白下降提示蛋白合成能力减弱。（A/G比例倒置） 凝血酶原时间延长提示各种凝血因子的合成能力降低。四、反映肝脏间质变化的试验四、反映肝脏间质变化的试验-球蛋白增高的程度可评价慢性肝病的演变和预后，提示枯否氏细胞功能减退，不能清除血循环中内源性或肠源性抗原物质。 透明质酸、板层素、III型前胶原肽和IV型胶原的血清含量，可反映肝脏内皮细胞、贮脂细胞和成纤维细胞的变化，与肝纤维化和肝硬化密切相关。 与肝纤维化活动有关的单胺氧化酶（MAO） 五、其它其它脂类代谢功能： 矿物质代谢功能：血清铁、转铁蛋白、铁蛋白等激素代谢功能：血浆雌激素(E2)、睾酮测定，尿 17酮类固醇测定、尿17羟类固醇测

15、定注意点(1)肝脏储备能力很大，具有很强的再生和代偿能力(2)目前还没有一种试验能反映肝功能的全貌，某些敏感的某个肝功能检查可首先表现出异常，而其他肝功能试验可能正常， (3)某些肝功能试验并非肝脏所特有。要注意排除肝外疾病或其他因素。肝炎病毒的抗原抗体检测肝炎病毒的抗原抗体检测甲型肝炎 a.患者血清抗-HAVIgM（+） b.恢复期血清抗-HAVIgG比急性期升高4倍以上 c.早期患者粪便中可检测到HAV颗粒乙型肝炎: 符合以下任何一项，可诊断为急性乙型肝炎a.早期血清HBsAg（+）、或同时HBeAg（+），且随病程效价逐渐下降。b.抗HBcIgM（+）c.HBVDNA、DNAP（+）d.

16、急性期HBsAg（-），但病后2-9月抗-HBs或抗-HBc（+）。 丙型肝炎 抗-HCV-IgM（+）急性期与病情活动标记 抗-HCV（+）感染标记丁型肝炎 HDVAg（+）和抗HDV（+）均为感染标记戊型肝炎 抗-HEV-IgM（+）急性感染标记 抗-HEV-IgG（+）恢复期标记 潜伏期末与发病初期，粪便中能检出HEV。六、诊断和鉴别诊断六、诊断和鉴别诊断黄疸鉴别诊断药物性肝炎：有使用肝损药物史传染性单核细胞增多症：常有发热、淋巴结肿大、咽炎、皮疹、肝脾肿大，白细胞升高，异淋10以上钩端螺旋体病：有疫水接触史，畏寒发热，乏力酸痛，结合膜充血，腹股沟淋巴结肿大及腓肠肌压痛，青霉素治疗有效。

17、急性结石性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、妊娠急性脂肪肝、酒精性肝病和肝豆状核变性等鉴别。七、治七、治 疗疗 以足够休息、合理营养为主，适当辅以药物、避免饮酒、过度疲劳与使用对肝脏有害的药物。 急性肝炎一般为自限性，以一般治疗和对症支持治疗为主，一般不采用抗病毒治疗（丙肝除外） 慢性肝炎一般采用综合疗法，抗病毒，护肝和抗纤维化治疗。抑制病毒复制，改善肝功能和组织学，预防肝硬化和肝癌的发生，提高生存率和生活质量干扰素和核苷（酸）类似物HBeAg和/或HBV-DNA阳性;ALT在2-10倍ULN;病理检查有活动性炎症。 CHC:抗HCV和/或HCV-RNA阳性;ALT升高HBeAg阳性的慢性乙肝适应症

18、选择：HBV DNA1105copies/ml，ALT水平210ULN；干扰素治疗方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。疗程：一般疗程为6个月，为提高疗效可适当延长疗程至1年，应注意个体化及长疗程治疗HBeAg阴性的慢性乙肝 适应症选择：HBV DNA1104copies/ml，ALT水平210ULN；干扰素治疗方案：500MU/次，每周3次或隔日皮下注射。疗程：至少1年。代偿期乙肝肝硬化病人：可用干扰素治疗，但宜从小剂量开始，在密切观察下逐渐增加到规定的治疗剂量。失代偿期乙肝肝硬化病人：干扰素治疗可导致肝功能衰竭，因此属禁忌证。儿童慢性乙肝病人：干扰素的适应症、疗效及安全性与成人相似

19、。剂量36MU/m2，最大剂量不超过100MU。干扰素联合利巴韦林可发生溶血性贫血流感征候群流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战可在睡前注射可在睡前注射IFN a a，或同时服用，或同时服用非甾体类消炎镇痛药非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显降低者明显降低者IFN减量；减量；12周后复查，如恢周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量复，则逐渐增加至原量 停药。可用停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常精神异常 抑郁最常见抑郁最常见 妄想症妄想症 重度焦虑重度焦虑 精神

20、病精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。症状严重者，及时停药。 自身抗体产生自身抗体产生 抗甲状腺抗体，抗甲状腺抗体， 抗核抗体，抗核抗体， 抗胰岛素抗体抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。临床症状严重者应停药。其它其它 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎听力下降和间质性肺炎停药停药Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356妊

21、娠精神病史 (如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L治疗前血小板 计数 50 109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者核苷核苷 ( (酸酸) ) 类似物类似物拉米夫定 100mg/日a.具有较强的抑制HBV复制作用； b.具有良好耐受性，可以长期使用； c.疗程至少一年以上； d.应检测耐药，一旦出现考虑换用阿德福韦或恩替卡韦。应用核苷应用核苷 (酸酸) 类似物治疗时的监测和随访类似物治疗时的监测和随访无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV-DNA仍未转阴者可停药观察，或改用