血液病患者侵袭性真菌病影像学和实验室证据对诊疗的意义

1、血液病患者侵袭性真菌病影像学和实验室证据对诊疗的意义中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心陈玉梅技术发展：使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-581980s21世纪初未来 诊断技术有限 持续发热作为治疗起点 影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等) 分子诊断技术(PCR等)经验性治疗诊断驱动治疗临床标准临床标准下呼吸道真菌：CT检查至少存在以下三项之一 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征； 空气新月征； 空洞气管支气管炎 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或

2、结痂鼻窦感染：影像检查鼻窦炎，至少符合以下一项 局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部溃疡伴黑痂 从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内中枢神经系统：符合以下至少一项 影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化播散性念珠菌病：此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项 肝/脾牛眼症 眼科检查提示进展性视网膜渗出IFD临床标准临床标准(2013版本版本)IFD微生物学标准（2013版本）直接检查(细胞学、直接镜检或培养) 1.痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本、或鼻窦抽取液呈霉菌阳性，显示下列中1 项： 呈现真菌成分提示为霉菌 培养检出霉菌(即曲霉、镰刀霉、接合菌或赛多孢子菌)间接

3、检查(检测抗原或细胞壁组分) 2. 曲霉病：（GM试验） 血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液标本检出半乳甘露聚糖抗原3. 侵袭性真菌病（G试验） ： 血清-D葡聚糖检测阳性（除外隐球菌病和接合菌病）侵袭性真菌病的诊断分层标准侵袭性真菌病的诊断分层标准粒缺伴发热粒缺伴发热未确定未确定拟诊拟诊临床诊断临床诊断确诊确诊临床、影像学特征- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳

4、性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性- 组织活检或-无菌部位真菌培养阳性 曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌 肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位 将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程影像学在肺真菌病诊断上应用1.半侵袭性肺曲霉病半侵袭性肺曲霉病(semi-invasive pulmonary aspergillosis)（1）慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary asp.CNPA） （2）坏死性曲霉性支气管炎(necrotizing aspergilosis bronchitis)2.侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉

5、病(invasive pulmonary aspergillosis) （1）气道侵袭性曲霉病(airway invasive aspergillosis，AWIA)：组织学曲霉侵犯气道基底膜，通常没有或很少血管浸润和凝固性坏死。按定位细分为: 气管支气管炎； 支气管肺炎； 细支气管炎； 阻塞性支气管曲霉病(?)。亦有按形态或宿主免疫状态分类者。（2）血管侵袭性曲霉病(angio-invasive aspergillosis,AGIA)：组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。CTCT特征包括：结节及其周围晕影，以特征包括：结节

6、及其周围晕影，以及空气半月征或空洞。及空气半月征或空洞。侵袭性肺曲霉病分类和病谱Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med. 2005 May;11(3):242-6Franquet T et al. Radio Graphics 2001;21:825-837Denning DW. CID 1998; 26:781-805气道侵袭性曲霉病组织学证明曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少血管浸润和凝固性坏死。约占IPA的14-34%，发生于严重免疫抑制患者，部分见于免疫正常者。 气道侵袭性IPA典型CT表现A和B. 密集的丛状或小叶中央性微结节，

7、支气管条索状影（白箭）伴小支气管扩张（黑箭头）。C.支气管周围不透光阴影和实变（黑箭）。一般认为本病专门见于严重粒缺患者，现在也注意到它同样可见于其他具有危险因素的患者。组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。CT特征包括 结节及其周围晕影 空洞和空气半月征:空洞内容物为梗死肺组织，通常出现在中性粒细胞恢复阶段，提示预后较好。 楔形实变 血管侵袭性曲霉病血管侵袭性曲霉病SOTSOT与粒缺患者与粒缺患者IPAIPA的临床和影像学的临床和影像学 SOT（n=27) 粒缺（粒缺（n=35） P值值临床临床 发病时间（天，中位数，范围）

8、发病时间（天，中位数，范围） 71（611491） 24（478） 0.001ANC 5280（66024800） 0（0700） 0.001 激素应用激素应用 25（93%） 13（37%） 0.001发热发热 6（22%） 28（80） 0.001MV 24（89%） 18（51） 0.002先前先前RRT 19（70%） 9（26） 0.001 影像学影像学AWIPA 支气管周围实变支气管周围实变 8/26（31%） 2/27（7%） 0.03 GGO 10/26（38%） 2/27（7%） 0.007AGIPA 大结节大结节 9/26（35%） 18/27（67%） 0.02 块样实变

9、块样实变 7/26（26%） 18/27（67%） 0.04 晕征晕征 2/26（8%） 15/27（56%） 0.001 空气半月征空气半月征 0/26（0） 6/27（22%） 0.01曲霉感染：特征性影像学表现 胸部CT： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页微生物学间接检测指标 GM: 检测半乳甘露聚糖，对曲霉感染诊断特异性强，假阳性反应可以在青霉菌属中出现；部分含青霉烷砜衍生物的抗菌药物可以诱发

10、阳性反应； G试验: 检测(1,3)-D-葡聚糖，在很多真菌中都可以出现阳性反应，但在隐球菌、接合菌、毛霉、根霉呈阴性反应(G和和GM试验试验)分别被列入真菌诊断分别被列入真菌诊断和治疗的指南和治疗的指南欧洲癌症治疗研究组织欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组美国国家过敏症与传染病研究所霉菌病研究组(MSG)批准用于真菌诊批准用于真菌诊断。断。中国血液病中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 血清学检查方法（间接证据）血清学检查方法（间接证据）J Antimicrobial Chemothe

11、rapy 2008,61:S1, i3Clinical Infection Diseases2008；46指南对抗真菌治疗的疗效评价指南对抗真菌治疗的疗效评价G试验作为侵袭性真菌感染临床诊断的指标试验作为侵袭性真菌感染临床诊断的指标G试验和试验和PCR检测结果不能作为念珠菌感染的疗效指标检测结果不能作为念珠菌感染的疗效指标GM试验作为疗效判定的指标试验作为疗效判定的指标*BGBG检测与半乳甘露聚糖检测与半乳甘露聚糖(GM)(GM)检测检测 BG检测与GM检测 敏感度67%vs38% 特异度90%vs100% 感染曲霉种类的影响 抗真菌药物应用的影响 抗生素应用的影响J. Clin. Micro

12、biolJ. Clin. Microbiol. 2008.published online. 2008.published online联合应用检测方法，可提高联合应用检测方法，可提高IFIIFI诊断的诊断的敏感性和特异性敏感性和特异性在高危的血液科患者中，在高危的血液科患者中，G G试验和试验和GMGM试验都能用于试验都能用于IAIA的检测，如果联合的检测，如果联合G G和和GMGM试验，则能更有效地排除假阳性试验，则能更有效地排除假阳性1 11 Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Microbiol. 2005 Jan;43(1):299-305

13、2. Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.G-G+GM-没有真菌感染没有真菌感染的迹象的迹象真菌感染，真菌感染， 但但不一定是曲霉不一定是曲霉GM+GM 可能是假可能是假阳性阳性曲霉感染概率曲霉感染概率较大较大v对于易发生真菌感染的高危患者对于易发生真菌感染的高危患者GM试验和PCR可作为真菌感染筛选试验2联合组织培养和CT检查可提高诊断曲霉菌感染的敏感率和特异性2 2013版（第四版）的内容中华内科杂志2013年8月第52卷第8期未确定IFD症状及影像症状及影像微生物结果微生物结果发热

14、发热非特异症非特异症状状非特异症非特异症状状特异特异症状症状特异特异症状症状预防预防经验经验治疗治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗目标治疗拟诊临床诊断确诊确诊确诊确诊诊断诊断治疗策略治疗策略无无IFD2013年版年版确诊确诊临床诊断拟 诊无IFD症状及影像症状及影像微生物结果微生物结果发热发热临床临床标准标准临床临床标准标准诊断诊断2010年版年版确诊确诊经验性治疗 & 诊断驱动治疗经验性治疗经验性治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费治疗效果以联