葛兰素史克清洁验证培训资料2

1、清洗验证目前的趋势与问题清洗验证目前的趋势与问题Page 2王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司法规部门关于清洗验证的要求法规部门关于清洗验证的要求工艺设备的清洗验证应该包含如下的信息：擦拭取样的回收率分析方法的验证，验证项目应包括准确性、精密度、专属性与线性等.确保擦拭取样所使用的棉签不会对所使用的分析方法造成干扰.关于在测试过程中的异常结果的处理方法Page 3王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司法规部门关于清洗验证的要求法规部门关于清洗验证的要求关于清洗剂的清洗验证应包括如下的方面:清洗剂批与批之间差异的判定清洗剂的分析测试报告测试方法的系

2、统适用性的线性要求在分析仪器使用时表明该分析仪器的精密度（重现性）的测试不同棉签之间变化的评价 Page 4王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司与清洗验证相关的分析步骤与清洗验证相关的分析步骤所有与清洗验证相关的分析步骤应该在标准操作规程中进行明确的规定清洗确认方法的开发样品的采集样品的准备样品的分析分析方法的重新验证超过残留限度的分析结果所造成的影响 Page 5王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司与清洗验证相关的分析步骤与清洗验证相关的分析步骤所有与清洗验证相关的分析步骤应该在标准操作规程中进行明确的规定清洗验证的分析方法需要进行确认的参数清

3、洗验证的分析方法需要进行确认的参数回收率精密度线性/范围检出限 / 定量限专属性样品与溶液的稳定性耐受性系统适用性Page 6王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点样品的采集一般应该使用擦拭或冲洗水样擦拭使用的棉签的材质应该是惰性并且不脱落的对于某些材质的棉签，为了去除某些析出物在擦拭之前可能需要进行预处理注意 进行预处理可能会产生其他的问题可能需要使用多个棉签应该使用通用的擦拭模式Page 7王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-擦拭方法擦拭方法

4、 Page 8王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点冲洗水样适用于对无法擦拭的点进行取样e.g. 某些混合器、搅拌器，特别是对与具有许多弯头的管道必须确保残留物可以在冲洗溶液中溶解冲洗水样的采集具有两种方式:i) 在完成最终的工艺冲洗后取样在完成最终的工艺冲洗后取样ii) 单独的冲洗水样在完成工艺冲洗后进行冲洗溶液可能与工艺冲洗的水样存在差别Page 9王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点擦拭与冲洗样品获得的数据不具有相关性擦拭样品与

5、冲洗样品是对不同的对象进行的测试:擦拭样品是对较小并且已知面积的残留进行测定冲洗样品是对所有面积的平均残留进行测定-进行冲洗水样的测定时必须获得冲洗溶液的总体积以及设备的表面积 Page 10王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点进行冲洗的技巧如果设备处于固定体积的溶剂中，只将其中的一小部分浸入到溶剂中。使用已知体积的冲洗溶液对设备的一小部分进行漂洗 在线清洗系统 使用已知体积的冲洗溶液完成整个系统的冲洗Page 11王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法

6、的研发-关键点关键点进行回收率的测定时，使干燥并且并与设备表面一致的表面上存在已知量的活性成分，然后使用日常进行清洗取样相同的方式进行擦拭或者漂洗冲洗方法的回收率与擦拭相比更加难以模拟使用尽可能少量的溶剂对擦拭的样品进行萃取然后对萃取后的样品进行分析比较常用的方法是采用含量的分析规程 (特别是使用HPLC系统), 尽管目前具有许多其他的技术在使用Page 12王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点清洗剂的使用清洗剂的使用:如果具有任何的可能性 不要使用清洗剂不要使用清洗剂!使用清洗剂会使清洗验证复杂化并且引入更多的

7、问题 对清洗剂进行测试将非常困难如果需要使用清洗剂, 必须获得全部的信息环境安全数据, 分析方法Page 13王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点参考ICH关于测试方法的指导当进行含量方法进行验证时，可以使用相同类型的分析仪器进行清洗确认-但是某些限度不会像含量测定方法那样严格对于某些限度测试，只需要进行某些项目的验证 (e.g. 通常不需要对分析方法的耐受性进行确认)回收率的测试应该使用的材质经常会被质疑（通常默认使用进行回收率测定的表面材质为不锈钢316)Page 14王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天

8、津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的研发清洗确认分析方法的研发-关键点关键点通常需要对第一次进行回收率测试的每个分析人员都进行培训（以确认擦拭取样的方法可以满足要求)回收率应该 75%: 如果回收率低于75%需要将分析结果根据回收率进行修正 较低的回收率的情况可以被接受但通常不期望在进行清洗验证时使用较低的回收率Page 15王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法重新验证-关键点 关于清洗验证的重新验证的某些要求与其他分析方法的要求是一致的关于清洗验证的重新验证的某些要求与其他分析方法的要求是一致的在出现下述情况时，需要进行分析方法的重新验证分析方法发生

9、变化使用新的限度使用新的清洗剂对不同材质的表面进行取样使用新材质的棉签进行取样定期回顾如果变更影响样品的配制，则必须执行下述方面的确认回收率 重现性范围 (只适用于定量的分析方法)Page 16王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗确认分析方法的转移清洗确认分析方法的转移-关键点关键点好消息好消息!如果分析方法适合于接受实验室的使用，一般不需要对分析方法进行验证合适的擦拭材料适用的接受限度等不是很好的消息!如果对于测试方法对于接受实验室在某些方面是未接触过的，则需要对分析方法进行确认新的分析技术对擦拭的技术或材质不熟悉Page 17王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天

10、津天津)有限公司有限公司清洗验证中使用的通用分析技巧清洗验证中使用的通用分析技巧感官检查感官检查: 人类的眼睛是目前人类已知的最为有效的分光光度计人类的眼睛是目前人类已知的最为有效的分光光度计!如果清洗后的表面在人眼观察时察觉不干净，一般来讲设备表面肯定不干净首先进行重新的清洗，不要浪费时间进行实验室的测试 人类的鼻子是目前人类已知的最为有效的气相色谱分析仪人类的鼻子是目前人类已知的最为有效的气相色谱分析仪!如果设备表面在清洗后仍然存在用于清洗的溶剂的气味，设备表面一定不会通过实验室的测试 进行通风直到设备表面没有可闻的气味（只在必要时进行分析测试)Page 18王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史

11、克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证中使用的通用分析技巧清洗验证中使用的通用分析技巧HPLC最为广泛使用的分析方法最为广泛使用的分析方法UV如果具有足够的灵敏度可以使用如果具有足够的灵敏度可以使用TLC目前具有足够灵敏的技术目前具有足够灵敏的技术TOC特别适用于清洗剂残留及冲洗水样的残留测定特别适用于清洗剂残留及冲洗水样的残留测定Page 19王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司使用使用TOC方法进行清洗验证的好处方法进行清洗验证的好处高的灵敏度 (1ppb)容易使用（只需要较少的方法研发）测试快速节约测试的成本Page 20王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津

12、)有限公司有限公司使用使用TOC方法进行清洗验证的好处方法进行清洗验证的好处可以作为清洗干净的综合的指标可以测定样品中所有有机碳的含量:活性成分辅料清洗剂的残留Page 21王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司使用使用TOC方法进行清洗验证的缺点方法进行清洗验证的缺点进行测定成分必须含有碳 进行测定的成分必须为水溶的不是专门针对碳的含量进行测定Page 22王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证分析方法的强制要求专属性必须证明所使用的分析方法不会受到任何明显的干扰样品与溶液的稳定性 必须确定样品与对照品溶液的稳定性测定结果超出残留限度的影响

13、 一旦某个清洗规程经过验证，就不应该出现超出残留限度的情况。如果出现测定结果超出残留限度的情况必须进行正规的调查Page 23王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司集团与当地法规要求的对比集团的政策与标准是所有工厂与供应商必须遵守的集团的政策与标准是所有工厂与供应商必须遵守的最低最低标准标准合同制造商也必须遵循相关清洗验证的要求合同制造商也必须遵循相关清洗验证的要求如果中国法规要求与集团的要求存在任何的差异，则如果中国法规要求与集团的要求存在任何的差异，则必须必须按照最严格的要求按照最严格的要求执行。执行。Page 24王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司

14、有限公司未知色谱峰的处理在使用HPLC对清洗验证样品进行分析时，有时会出现未知峰（也被称为“鬼峰”）未知峰可能是由于以下的因素引起的: 产品的降解产物其它的活性成分辅料清洗剂Page 25王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司未知色谱峰的处理 如果在进行清洗验证的样品分析时出现未知峰:调查 鬼峰是否是在相同的制造设备上进行生产的其他产品的活性成分引起的.调查 鬼峰是否是在相同的制造设备上使用的清洗剂引起的.Page 26王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证样品分析过程中未知色谱峰的处理调查“鬼峰”是否是由于存在其他的干扰成分引起的:在清洗过

15、程中使用的溶剂具有紫外吸收设备的润滑油析出物降解产物微生物的污染Page 27王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司实验室玻璃仪器的清洗验证在清洗验证中出现的鬼峰有可能是由于实验室中污染的玻璃仪器引入的许多工厂曾经出现过由于污染的玻璃仪器导致试验结果超出限度，调查发现是由于玻璃仪器不干净引起的Page 28王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司实验室玻璃仪器的清洗验证法规部门在进行实验室的审计时，越来越关注于实验室玻璃仪器清洗规程的验证. 在许多实验室，由于所使用的玻璃仪器之间的交叉污染而影响试验结果的可靠性.玻璃仪器的清洗规程的验证逐渐成为某些法规

16、部门的强制要求.中国法规部门在不久的将来会关注玻璃仪器清洗规程的验证Page 29王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司实验室玻璃仪器的清洗验证的建议在进行玻璃仪器清洗规程的验证时需要使用多少活性成分?至少使用2种活性成分进行清洗规程的确认在进行玻璃仪器清洗规程的验证时应该使用何种活性成分?使用最不容易溶解 / 最难进行清洗的活性成分在进行玻璃仪器清洗规程的验证时应该使用何种玻璃仪器?使用实验室最常用的玻璃仪器进行验证使用其他材质的玻璃仪器进行验证使用按照操作规程最难清洗的玻璃仪器进行验证 Page 30王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司实验室玻璃仪器的清洗验证的建议如果使用洗瓶机进行玻璃仪器的清洗，在玻璃仪器清洗规程的验证时，洗瓶机应处于何种状态如果使用洗瓶机进行玻璃仪器的清洗，在玻璃仪器清洗规程的验证时，洗瓶机应处于何种状态?洗瓶机应该处