白介素35及其与临床疾病关系研究进展

1、白介素35及其与临床疾病关系研究进展【摘要】细胞因子是重要的生物信息分子，具有参 与和调节免疫应答，介导炎症反应，促进组织损伤修复以及 维持机体内环境平衡等过程中发挥重要作用。il-35是2007 年发现的il-12家族新成员，目前认为，il-35不仅在感染 疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，而且与冠心病和肿瘤等 临床疾病的发生，发展有着密切的关系。本文总结目前对 il-35的研究及其和临床疾病的关系。【关键词】白细胞介素35自身免疫性疾病肿瘤细胞 因子白细胞介素 35 (interleukin-35 , il-35)属于 il-12 家族的新成员，2007年首次在eb病毒感染的b细胞中发现 1

2、,主要由调节性t细胞分泌的抑制性细胞因子，il-35在 类风湿性关节炎、病毒性心肌炎、冠心病、免疫缺陷病、支 气管哮喘、肿瘤等疾病中发挥中药的作用，成为近年来研究 的热点。1 il-35的生物学特征1. 1 il-35的结构和分泌il-35拥有il-12家族成员的典型结构特征，是由链和 链构成的异二聚体，和il-12, il-23, il-27共同组成il-12 家族图12, il-35由ilt2家族p35和ebi3 (eb病毒诱 导基因3）以二硫键共价相连组成的新型细胞因子，在13届 免疫学国际会议上，vignali首次将其命名为il-353。 il-12p35亚基在人体内广泛组成型表达，属

3、于i型细胞因 子，可和p40组成il-12o ebi3位于人第17对染色体，是 编码为34kda的糖蛋白4。尽管il-35与il-12家族其它 成员il-12、il-23、il-27有着共同的结构特征，但是其表 达和分泌方式却不同。il-35主要由cd4+cd25+ foxp3+n调 节性t细胞（tregs）直接分泌。而il-12、il-23、和il-27 主要由活化的单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞（dc）产生。图1 il-12家族细胞因子的结构和生物特性1.2 il-35的受体il-35和il-12家族成员具有同源性，每一个异源二聚 体细胞因子均由一个单体4-折叠螺旋束样细胞因子（four

4、helix bundle cytokines ）亚单位 ilt2p35、il-23p19、 il-27p28. il-35. p35和一个可溶型细胞因子受体样亚单位 （p40和ebi3）oil-12是由p35和p40组成的异二聚体，p35 亚基在结构上和i型细胞因子密切相关，p40亚基与可溶性 il-6受体在一条链上具有同源性5。其受体是由il-12r3 1 和il-12rb2两条链组成.il-12rp 1是一种含有二硫键的i 型跨膜蛋白，能与il-12结合。其中il-12rp 1亚基主要发 挥传递信号的作用。il-23受体主要由il-12r3 1和il-23r 二个亚基组成il-23r主要起

5、到il-23信号转导作用。il-27 受体主要由wsx-1和gpl30二个亚基构成，其中gpl30主要 发挥信号转导作用,wsx-1主要结合配体6。目前已经报道, il-35主要由p35和ebi3二个亚基共同构成，但是对其受体 未见详细报道，这二个异二聚体的受体仍然不清楚。鉴于 il-35在结构和功能上与il-12家族其它成员具有同源性， 有il-35受体可能与il-12家族也具有相相似性，也就是说 il-35的受体也有二个亚基构成，其中一个发挥信息转导作 用，另外一个则起到与受体结合的作用。但是这些猜测还需 要经一步实验论证。1. 3 il-35的功能il-35是il-12家族中重要的新型细

6、胞因子，是天然免 疫和适应性免疫反应中的重要细胞因子。il-35 种新型的 抑制型细胞因子，主要通过调节jak-stat信号通路发挥抑 炎功能，与诱导il-10. il-35或tgfb有关7。treg细胞 在机体移植耐受和肿瘤免疫逃逸机制中均发挥重要的重要， 而il-35为treg细胞发挥功能所需因子之一。研究表明， il-35抑制thl7细胞的分化，在thl7细胞的分化中起免疫 抑制作用。另外,niedbala等证实了 il-35在cd4+cd25+treg 和cd4+cd25+teff细胞表达中发挥一定作用8。2 il-35与临床疾病的关系2. 1 il-35与类风湿性关节炎类风湿性关节炎

7、(rheumatoid arthritic , ra)是一 种自身免疫性疾病，发病机制目前尚不明确，主要病理特征 表现为关节滑膜细胞增殖的慢性炎症，最终导致关节的破 坏。研究认为，细胞因子在ra的发病过程中起重要作用， thl7细胞和treg细胞都是关节炎的一个重要驱动因子9, 而il-35可以选择性的抑制这些效应细胞。有实验表明，外 源性给予胶原诱导关节炎小鼠(collage-induced arthritic, cia)模型il-35能有效的减轻cia小鼠的病情10 。作为一种新型的免疫抑制因子和抗炎细胞因子，il-35 主要能通过增加il-10的分泌量和抑制thl7细胞的分化来 发挥抗炎

8、作用。在临床上，ra患者血清中的il-35水平显著 低于健康人，作为炎症抑制性细胞因子，il-35有望成为ra 治疗的新靶点。2.2 il-35与动脉粥样硬化动脉粥样硬化(as)是一种慢性炎症性疾病，其机制主 要和促炎因子和抑炎因子失衡有关，抑炎因子水平的上调能 有效的延缓as的进展。目前已有实验证明，在人颈动脉硬 化患者的狭窄动脉中，构成il-35异二聚体的二个亚基p35 和ebi3均呈强表达，说明在as的发生发展中il-35发挥重 要的作用11, 12 o在as患者血清中，il-35表达水平同样 低于健康组，il-35水平降低，对效应t细胞的抑制作用则 减弱，从而促进thl7和thl的增殖

9、，因此加剧炎症的发展。 冠心病作为as的常见疾病之一，冠心病患者血清il-35降低表明促炎因子表达过多，加重动脉粥样硬化的发展，从而 引发心血管意外。因此，il-35在预防和治疗as的过程中有 潜在的价值。2.3 il-35与自身免疫性疾病自身免疫性疾病与机体免疫系统调控失控有关，作为新 型的抑制性细胞因子il-35在自身免疫性疾病中也发挥了重 要的作用。实验表明，il-35在预防和治疗自身免疫性糖尿 病即i型糖尿病中扮演重要角色，在i型糖尿病患者体内 il-35表达水平明显增高13。可能是il-35导致了免疫系 统失调。近年来，多种自身免疫性疾病均被发现与il-35有 着密切的关系，有慢性尊

10、麻疹，graves眼征，特发性血小板 减少性紫瘢和cns自身免疫性疾病等等14-15 o因此,il-35 将在自身免疫性疾病的预防，诊断和治疗中发挥重要作用。2.4 il-35与肿瘤肿瘤是一个慢性发展的过程，肿瘤的发生发展与肿瘤细胞自身逃逸免疫监视等有关。有研究表明，在黑色素瘤、鼻咽癌、癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、甲状腺癌、淋巴瘤等肿瘤中异常表达16-18 o il-35在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。肿瘤的生物疗法即用细胞因子提髙宿主的 自我监视功能以及破坏肿瘤细胞的逃逸免疫功能，是通过激 发和调动机体免疫功能，增强肿瘤微环境的各种抗肿瘤功能 19。生物疗法已成为治疗肿瘤的热门方法。2

11、.5 il-35与炎性肠病作为一种新发现的抑制型细胞因子，与健康组相比，uc 患者和crohn, s病(cd)患者血清中il-35水平明显降低, 并且表达水平的高低与uc活动成负相关。而在炎性肠病 (ibd)患者血清中il-35表达水平则高于健康组20oil-35 可能在ibd的治疗中提供新的策略。2.6 il-35与免疫缺陷病混合感染hiv是全球常见的免疫缺陷病，主要是由于免疫缺陷病 毒(hiv)感染发病，而免疫缺陷病毒合并结核(tb)感染 是hiv常见的死亡原因之一。在免疫缺陷病毒合并结核感染 患者体内，其il-35是下降的，随着抗tb治疗和抗病毒治 疗时间的推移，il-35显著上升。il

12、-35可能通过下调treg 细胞表达水平来破坏机体的免疫调节平衡，促进了 hiv-tb 双重感染患者发生特异性细胞免疫反应21 o2.7其它实验表明，在白瘢风患者血清中il-35水平明显高于健 康组，il-35也可能参与了白瘢风的发病，其具体机制还有 待于进一步证实。il-35也与病毒性心肌炎的发病机制有关, 在病毒性心肌炎患者血清中出现异常表达，可能为病毒性心 肌炎的预防和治疗提供新的思路32 o il-35还与过敏性鼻 炎，乙型肝炎加肝硬化等疾病有着密切的关系。3结语il-35作为新型的抑制性细胞因子，结构上虽然与il-12 家族成员相同，但是却有着其独特的功能。目前，关于il-35 的受

13、体和信号转到途径虽然还不太清楚，但是已证明其参与 多种疾病的发生和发展，如感染，自身免疫性疾病，肿瘤等 病理过程。因此深入研究il-35的生物学特征及其与不同疾 病的关系，为其在疾病的预防和治疗中提供新思路有着深远 的意义。参考文献：1 陈爽，鞠小红，郑文，赵良中.il-35与人类疾病关 系的研究进展j.免疫学杂志,2014, 30 (7)： 645-6492 刘芬，文丽君，刘海燕.il-35研究进展j.免疫学 杂志，2011, 28 (7)： 630-632.3 沈二霞新型调节性t细胞：itr35j.分子诊断与 治疗杂志，2012, 4 (2)： 142-144.4 石银月，武桂萍，颜学兵.

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