非霍奇金淋巴瘤诊断和治疗讲课

1、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 概述概述l非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(NHL)为位于免疫系统的包括为位于免疫系统的包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞恶淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆增殖性单克隆增殖.l流行病：我国在肿瘤中的排行流行病：我国在肿瘤中的排行 男性男性9位，女性位，女性10位位症状和体征症状和体征lNHL在全身任何器官都可以发生。在全身任何器官都可以发生。l淋巴结：为最常见的首发临床表现，约占全部病例的淋巴结：为最常见的首发临床表现，约占全部病例的60%70%，尤以颈淋巴结肿大最为常见尤以颈淋巴结肿大最为常见(49.3%)，其次为腋窝、腹股沟淋巴，其次为腋窝

2、、腹股沟淋巴结结(各占各占12.9%12.7%)淋巴结肿块大小不等常不对称、质实有弹性淋巴结肿块大小不等常不对称、质实有弹性多无压痛。低度恶性淋巴瘤时淋巴结肿大多为分散无粘连，易活多无压痛。低度恶性淋巴瘤时淋巴结肿大多为分散无粘连，易活动的多个淋巴结而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，进展迅速者，淋动的多个淋巴结而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，进展迅速者，淋巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤粘连，并可能有局部软组巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤粘连，并可能有局部软组织浸润压迫、水肿的表现。例如纵隔、肺门淋巴结肿块可致胸闷、织浸润压迫、水肿的表现。例如纵隔、肺门淋巴结肿块可致胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉

3、压迫综合征等临床表现腹腔内胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合征等临床表现腹腔内(肠系膜肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结淋巴结、腹膜后淋巴结)肿块可致腹痛腹块肠梗阻输尿管梗阻肾盂肿块可致腹痛腹块肠梗阻输尿管梗阻肾盂积液等表现。积液等表现。症状和体征症状和体征l结外症状：咽环，胃肠道黏膜下淋巴组织，肝脏，骨髓，颅内。结外症状：咽环，胃肠道黏膜下淋巴组织，肝脏，骨髓，颅内。l有些类型的非霍奇金淋巴瘤特别是有些类型的非霍奇金淋巴瘤特别是T细胞淋巴瘤易有皮肤的浸润细胞淋巴瘤易有皮肤的浸润结节或肿瘤。结节或肿瘤。l蕈样霉菌病及蕈样霉菌病及Szary综合征是特殊类型的皮肤综合征是特殊类型的皮肤T细胞淋巴瘤还有细胞淋

4、巴瘤还有一种类型的结外淋巴瘤，即鼻和鼻型一种类型的结外淋巴瘤，即鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤，曾被称为细胞淋巴瘤，曾被称为“中线坏死性肉芽肿中线坏死性肉芽肿”、“血管中心性淋巴瘤血管中心性淋巴瘤”，临床上最常见，临床上最常见的首发部位为鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃体。由于淋巴瘤可从淋的首发部位为鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃体。由于淋巴瘤可从淋巴结巴结(浅表及深部浅表及深部)及各种不同器官的结外淋巴组织发生，在其发及各种不同器官的结外淋巴组织发生，在其发展过程中又可侵犯各种不同组织器官，故其临床表现可非常复杂展过程中又可侵犯各种不同组织器官，故其临床表现可非常复杂而多样化。不同组织类型的淋巴瘤也常有其临床

5、特点而多样化。不同组织类型的淋巴瘤也常有其临床特点l全身症状：发热，盗汗，体重下降全身症状：发热，盗汗，体重下降诊断诊断l实验室检查实验室检查(血常规、生化、血常规、生化、LDH、2微球蛋白、微球蛋白、乙肝乙肝DNA)l骨髓穿刺及活检骨髓穿刺及活检lB超、超、X线、线、CT、MRI、PET（假阴性，如边缘（假阴性，如边缘B，外，外周周T等）、脑脊液、内镜及内镜超声等）、脑脊液、内镜及内镜超声l病理病理l细针穿刺细针穿刺l淋巴结活检淋巴结活检欧美主要类型欧美主要类型NHLNHL分布比例分布比例 DLBCL（弥漫大（弥漫大B细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤） 30.6% FL （滤泡型淋巴瘤）（滤泡型淋巴瘤

6、） 22.1% MZL（边缘带淋巴瘤）（边缘带淋巴瘤） 7.6% CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）（小细胞淋巴瘤） 6.7% MCL （套细胞淋巴瘤）（套细胞淋巴瘤） 6.0% PTCL （外周（外周T细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤） 7.6% PTCL-U （非特指型）（非特指型） 3.7%Jaffe ES.2001B细胞肿瘤细胞肿瘤l前前B细胞肿瘤细胞肿瘤前前B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（急性前淋巴瘤（急性前B淋巴母细胞白血病）淋巴母细胞白血病）l成熟成熟(外周外周) B细胞肿瘤细胞肿瘤慢性慢性B淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤前前B淋巴细胞白血病淋巴细胞

7、白血病淋浆细胞淋巴瘤淋浆细胞淋巴瘤脾边缘区脾边缘区B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（绒毛状淋巴细胞）绒毛状淋巴细胞）毛细胞白血病毛细胞白血病浆细胞骨髓瘤浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤浆细胞瘤结外边缘区结外边缘区B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤MALT型型淋巴结边缘区淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（单核细胞样单核细胞样B 细胞）细胞）滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 -纵隔大纵隔大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 -原发鞘膜积液淋巴瘤原发鞘膜积液淋巴瘤Burkitts淋巴瘤淋巴瘤/ Burkitt细胞白血病细胞白血病T细胞和细胞和NK细胞肿瘤细胞肿瘤l前前T细胞肿瘤细

8、胞肿瘤前前T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（急性前白血病（急性前T淋巴母细胞性白血病）淋巴母细胞性白血病）l成熟成熟(外周外周)T细胞肿瘤细胞肿瘤前前T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病T颗粒淋巴细胞白血病颗粒淋巴细胞白血病侵袭性侵袭性NK细胞白血病细胞白血病成人成人T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病(HTLV+)结外结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤蕈样霉菌病蕈样霉菌病/Sezary综合征综合征间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型裸细胞，原发皮肤

9、型外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤,无其他特征无其他特征血管免疫母细胞血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤，间变大细胞性淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型裸细胞，原发全身型NHL按照临床特点和治疗策略分类按照临床特点和治疗策略分类l 高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤前体前体T/B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Birkitts 淋巴瘤淋巴瘤Birkitts样淋巴瘤样淋巴瘤惰性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤滤泡型淋巴瘤 小细胞淋巴瘤 淋巴结边缘带淋巴瘤 结外边缘带淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 弥漫大B细胞 套细胞淋巴瘤 间变大T细胞 外周T细胞 3组的中位生存时间：7年、2.5年、1年分期及分级分

10、期及分级Cotswold调整后Ann Arbor分期 分期 病变累及部位 病变仅累及单一的淋巴结区 病变累及横膈同侧两个以上淋巴结区 横膈两侧2个以上的淋巴结区受侵犯 病变疑侵犯多处淋巴结及以外的部位 大肿块10cm E 结外播散或单发结外侵犯 A/B B组：体重减少10%，发热，盗汗惰性惰性B-NHL的特点的特点 为一组具有不同特征和临床表现的为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；细胞来源的淋巴瘤； 初诊时患者疾病多为初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；期，骨髓受侵比较常见； 具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤

11、中位生存超过9年；年； 初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的； 往往表达往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。多为阳性。惰性惰性B-NHL的治疗的治疗 惰性惰性B- NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；在临床表现和治疗上有一定的相似性； 滤泡型是最常见的惰性滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占，约占25，其治疗原则，其治疗原则往往作为惰性往往作为惰性B-NHL的范例。的范例。 例外者包括例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤局限性粘膜相关淋巴瘤 手术或

12、放疗手术或放疗 小细胞淋巴瘤小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主的联合方案福达拉宾为主的联合方案 优于烷化剂为主的方案。优于烷化剂为主的方案。低度恶性NHL化疗l该型病程缓慢存活长（通常该型病程缓慢存活长（通常8-108-10年）年）l大多数诊断时即为广泛病变大多数诊断时即为广泛病变l化疗可使肿块暂时缩小但不能达到治愈化疗可使肿块暂时缩小但不能达到治愈l加大化疗剂量未见疗效提高加大化疗剂量未见疗效提高l自身骨髓移植也未取得明显成功自身骨髓移植也未取得明显成功l化疗取得一定控制后，可长期使用化疗取得一定控制后，可长期使用干扰素大干扰素大都可耐受都可耐受3 3年，无病存活明显延长年，无病存活明显延长 滤泡（

13、滤泡（I/III/II级级)NHL)NHL治疗指南治疗指南NCCN 2004lI/II期期: 放疗化疗或观察放疗化疗或观察 lII期伴巨块，期伴巨块，IIIIV期期: 视治疗指征而定，视治疗指征而定， 观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征l巨大肿瘤巨大肿瘤 l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状l继发性血细胞减少继发性血细胞减少l6个月内持续进展个月内持续进展l患者要求患者要求滤泡（滤泡（I/III/II级级)NHL)NHL治疗选择治疗选择NCCN 2004l 参加临床试验参加临床试验 l 单药或联合化疗单药或联合化疗l 局部姑息放疗局部姑息放疗l 美罗华化疗美罗华化疗l SCT推荐滤泡型淋

14、巴瘤化疗的一线治疗方案推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案l 美罗华美罗华l 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥l CTXl CVP 美罗华美罗华l 福达拉宾福达拉宾 美罗华美罗华l FND 美罗华美罗华l CHOP 美罗华美罗华 美罗华治疗惰性美罗华治疗惰性 NHLl已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性NHL 单药治疗初发的低度恶性NHLl新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP) 维持治疗美罗华在美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cell in CLLDLBCL/MCLFLLPC cell of WMPlasma cell of MMORR15%-

15、40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15%CD20美罗华在复发惰性美罗华在复发惰性 NHL中的疗效中的疗效P 60 岁患者岁患者 60 岁患者岁患者MALT淋巴瘤l19831983年年IsaacsonIsaacson与与WrightWright教授首次提出黏膜相教授首次提出黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的概念关淋巴组织淋巴瘤的概念l除回肠末端除回肠末端PeyersPeyers结外，在胃肠道没有淋巴结外，在胃肠道没有淋巴组织，经反复感染，人体自动免疫而产生获得组织，经反复感染，人体自动免疫而产生获得性淋巴组织，在抗原刺激下，基因发生突变，性淋巴组织，在抗原刺激下，基因发生突变，形成形成

16、MALTMALT型结外边缘区型结外边缘区B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤l这些观察引深到肺、唾液腺、甲状腺、泪腺、这些观察引深到肺、唾液腺、甲状腺、泪腺、眼眶、结膜、咽、气管、胸腺等部位。眼眶、结膜、咽、气管、胸腺等部位。l过去假性淋巴瘤诊断绝大多数为该型，少数为过去假性淋巴瘤诊断绝大多数为该型，少数为淋巴组织反应性增生淋巴组织反应性增生MALT结外边缘区淋巴瘤临床特点l具有从黏膜到黏膜的特点，可到具有从黏膜到黏膜的特点，可到远处黏膜，但很少累及深层如胃远处黏膜，但很少累及深层如胃肠道转移到甲状腺、腮腺黏膜等肠道转移到甲状腺、腮腺黏膜等l预后较好，骨髓浸润罕见预后较好，骨髓浸润罕见l局部治疗即可控制

17、该肿瘤局部治疗即可控制该肿瘤胃胃MALT淋巴瘤特点淋巴瘤特点l典型的免疫表型典型的免疫表型 CD20+ ,CD20+ ,cyclin D1 - - ， bcl-2- -，CD5-,CD10-,CD23+/-CD5-,CD10-,CD23+/-；l病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（螺旋杆菌（HPHP）的慢性感染有关；）的慢性感染有关；l约约9090的患者，抗的患者，抗HPHP治疗有效；治疗有效；l约约1010表达表达 t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)基因异位产生基因异位产生 的的AP12-MALT1AP

18、12-MALT1融合蛋白，抗融合蛋白，抗HPHP治疗无效。治疗无效。t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)的作用机的作用机制制l表达产生表达产生 AP12-MALT1 AP12-MALT1 融合蛋白；融合蛋白；lAP12-MALT1AP12-MALT1表达表达 胞核胞核 BCL10 BCL10 异常表达异常表达 激活激活 NF-kB NF-kB 途径途径 细胞增殖；细胞增殖；l病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情的病情 。原发胃的原发胃的MALT淋巴瘤的治疗淋巴瘤的治疗N=47抗抗HP治疗治疗(n=29)手术手

19、术(n=16)放疗放疗(n=5)CR (%)24 (82.8%)16 (100%)5 (100%)治疗失败治疗失败 (%)5 (17.2%)00复发复发 (%)1 (4.2%)10中位随访中位随访 (月月)24 (2-74)46.5 (12-120)35.5 (26-86)85%的患者到的患者到CR的时间（月）的时间（月）12 (2-33)World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226 结结 论论l原发于胃的原发于胃的MALTMALT淋巴

20、瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使可以使8080的早期患者获得完全缓解的早期患者获得完全缓解；l早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以失败可以1212月为限，如月为限，如1212月未观察到完全缓解，月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。再选择放疗，也可取得很好的疗效。 胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南治疗指南NCCN 2004lIII/IV期治疗期治疗：单药或联合化疗：单药或联合化疗 放疗放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血手术

21、切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血原发胃原发胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南治疗指南NCCN 2004lI/II期期: HP（+）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 HP（）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 或或 放疗（放疗（2030Gy)lIII/IV期期: 视治疗指征而定，视治疗指征而定， 观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征l有巨块有巨块 l胃肠出血胃肠出血 l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状l6个月内持续进展个月内持续进展l患者要求患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出的病人，会出现

22、抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。原发肠原发肠MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南治疗指南NCCN 2004lI/III/II期患者：期患者：局部放疗，剂量为局部放疗，剂量为202030Gy30Gy 或手术切除或手术切除lIVIV期患者：期患者：按照按照I-III-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗则，可选择局部放疗或化疗 Lefrere F, Leukemia 2002, 16:587-593套细胞淋巴瘤的特点套细胞淋巴瘤的特点l具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤

23、l诊断时多为诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵期，易出现结外受侵l化疗中度敏感，化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解或类似方案的完全缓解率率10%50%l中位生存期中位生存期 2.53 年，年，5年生存率年生存率60，LDH升高，ECOG2-4分，III/IV期，结外病变1复发或难治复发或难治DLBCL的挽救治疗的挽救治疗ICE（异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙）（异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙）DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷）MINE（美斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，足（美斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，足叶乙甙）叶乙甙）ESHAP（足叶乙甙，甲基强的松龙，阿糖胞

24、（足叶乙甙，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂）苷，顺铂）miniBEAM（卡莫司丁，足叶乙甙，阿糖胞苷，（卡莫司丁，足叶乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥）苯丙氨酸氮芥）l骨髓移植骨髓移植R-CHOP与与CHOP的比较的比较R-CHOP一线治疗一线治疗DLBCL百分数百分数(%)R-CHOP CHOP P值值R-CHOP CHOP P值值EFS OS1年年 76 60 83 682年年 57 38 0.001 70 57 0.0083年年 53 35 0.001 62 51 0.0084年年 51 29 0.001 59 47 0.008B.Colffier NEJ 2002;346GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up4-yr Overall survival0 1 2 3 4 5YearsProbability of overall survival1.00.80.60.40.2059% MabThera + CHOPGELA LNH 98.5 study47% CHOP侵袭性