多囊卵巢综合征与妊娠丢失

1、多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征与妊娠丢失与妊娠丢失历历 史史1935 1935 SteinStein、Levnthal Levnthal 首报首报7 7例例 闭经、不闭经、不孕、多毛、肥胖，孕、多毛、肥胖，Stein-Leventhal Stein-Leventhal Syndrome Syndrome 病理改变为双侧卵巢增大及多囊病理改变为双侧卵巢增大及多囊性变，性变，70s70s：内分泌改变：内分泌改变：LHLH增高，雄激素增高增高，雄激素增高80s80s：高胰岛素血症、胰岛素抵抗：高胰岛素血症、胰岛素抵抗高分辨率的超声检查高分辨率的超声检查目前认为病因涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾目前认为病因

2、涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种上腺、胰腺及遗传等诸多因素，是一种高度高度异质性异质性的疾病的疾病患病率患病率 n育龄妇女：育龄妇女： 5-10%5-10%n妇科内分泌临床：妇科内分泌临床： 2020-25-25n闭经妇女：闭经妇女：2525 n月经稀发：月经稀发：8787n多毛：多毛：9292发病原因发病原因 目前仍不清楚目前仍不清楚下丘脑神经内分泌功能异常下丘脑神经内分泌功能异常胰岛素作用异常胰岛素作用异常青春发育亢进学说青春发育亢进学说肾上腺功能异常肾上腺功能异常遗传因素的作用遗传因素的作用 PCOSPCOS的诊断标准的诊断标准nNIHNIH（19901990

3、）是第一次国际）是第一次国际PCOSPCOS会议制定会议制定的诊断标准的诊断标准n在之后在之后1515年的研究中发现，年的研究中发现，PCOSPCOS具有更多具有更多的征象和临床特点的征象和临床特点- -加强了对加强了对PCOPCO的关注的关注nRotterdamRotterdam诊断标准（诊断标准（20032003）代表的是主）代表的是主流观点，而非临床研究结果流观点，而非临床研究结果n新标准的确立使新标准的确立使PCOSPCOS的诊断更加标准化的诊断更加标准化n提出新的研究方向提出新的研究方向RotterdamRotterdam诊断标准（诊断标准（20032003）n稀发排卵和稀发排卵和/

4、 /或无排卵或无排卵n高雄激素的临床特征和高雄激素的临床特征和/ /或生化指标或生化指标nPCOPCO三项符合两项即可诊断三项符合两项即可诊断PCOSPCOSn除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌除外其他病因，如肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，柯氏综合症等雄激素的肿瘤，柯氏综合症等n强调强调除外其他病因除外其他病因也为也为PCOSPCOS诊断标诊断标准的一项内容准的一项内容PCOSPCOS的诊断标准的诊断标准( (排卵稀发或无排卵排卵稀发或无排卵) ) PCOSPCOS应是正常促性腺激素水平和正常雌应是正常促性腺激素水平和正常雌激素水平激素水平 排除低促性腺激素性性腺功能减退排除低促性腺激素

5、性性腺功能减退 排除卵巢早衰排除卵巢早衰目前对目前对PCOSPCOS的诊断标准的诊断标准( (高雄激素血症高雄激素血症) ) 排除肾上腺皮质增生排除肾上腺皮质增生 排除库欣综合征排除库欣综合征 排除分泌雄激素肿瘤排除分泌雄激素肿瘤 大剂量的外源性雄激素大剂量的外源性雄激素 排除高泌乳素血症排除高泌乳素血症目前对目前对PCOSPCOS的诊断标准的诊断标准( (高雄激素血症高雄激素血症) ) 单独总单独总T T测定不是雄激素过多的敏感指测定不是雄激素过多的敏感指标标 游离睾酮或游离睾酮指数是评价高雄游离睾酮或游离睾酮指数是评价高雄激素血症敏感的指标激素血症敏感的指标目前对目前对PCOSPCOS的诊

6、断标准的诊断标准( (多囊卵巢多囊卵巢) ) 一侧或双侧卵巢至少有一侧或双侧卵巢至少有1212个直径为个直径为2-2-9mm9mm的卵泡，和的卵泡，和/ /或卵泡体积增大（或卵泡体积增大（0.5X0.5X长长X X宽宽X X厚厚10ml10ml） 应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体应忽略卵泡的分布和间质回声及间质体积的增加积的增加 有有PCOPCO但没有排卵障碍或高雄激素血症但没有排卵障碍或高雄激素血症不应视为不应视为PCOSPCOSPCOSPCOS的诊断标准的诊断标准-LH/FSH-LH/FSH LHLH不作为不作为PCOSPCOS的诊断标准，可作为辅助参考的诊断标准，可作为辅助参考 因为：

7、因为： 单次测定单次测定LH/FSHLH/FSH几乎没有诊断敏感性几乎没有诊断敏感性 促性腺激素在月经周期的各个阶段各不相同，促性腺激素在月经周期的各个阶段各不相同，并且以脉冲方式释放入血循环并且以脉冲方式释放入血循环 肥胖肥胖PCOSPCOS患者患者LHLH的升高不明显的升高不明显 可能是胰岛素和可能是胰岛素和IGF/IGFBPIGF/IGFBP对其高雄激素血症对其高雄激素血症起重要作用起重要作用PCOSPCOS的诊断标准的诊断标准- -胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不作为胰岛素抵抗不作为PCOSPCOS的诊断标的诊断标准的参考准的参考 只列为只列为PCOSPCOS合并代谢综合征合并代谢综

8、合征PCOSPCOS患者代谢综合征的诊断患者代谢综合征的诊断 腹性肥胖腹性肥胖- -腹围腹围 88cm88cm 甘油三脂甘油三脂 150mg/dl150mg/dl HDL-L50mg/dlHDL-L2LH/FSH2肥胖型：正常肥胖型：正常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗育龄妇女育龄妇女PCOSPCOS的主要问题的主要问题n对于育龄妇女而言对于育龄妇女而言n着重需要解决无排卵及妊娠早着重需要解决无排卵及妊娠早期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、手术或辅助生育技术手术或辅助生育技术, ,可获得较高的受孕可获得较高的受孕率率, ,但早期自然流产居高不下。但早期自然流产居高不

9、下。n患者治疗后妊娠早期自然流产患者治疗后妊娠早期自然流产率高达率高达38%-50% 38%-50% PCOSPCOS妇女妊娠妇女妊娠3 3个月内的自然流产的发个月内的自然流产的发 生率高达生率高达30-50%30-50%是正常生育年龄妇女的是正常生育年龄妇女的3 3倍倍正常妇女自然流产的发生率为正常妇女自然流产的发生率为10-15%10-15%3682% 3682% 的反复早期自然流产的妇女患的反复早期自然流产的妇女患 有有PCOSPCOS DANIELA J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002PCOSPC

10、OS患者妊娠丢失的原因患者妊娠丢失的原因 n不良卵巢内环境（高不良卵巢内环境（高LHLH、高雄激素血症、高雄激素血症 、高胰岛素血症）引起卵子质量缺陷，导高胰岛素血症）引起卵子质量缺陷，导致流产致流产 n黄体功能的缺陷引起流产黄体功能的缺陷引起流产高高LHLH血症与妊娠丢失血症与妊娠丢失n目前尚有争论目前尚有争论nLHLH水平增高是水平增高是 PCOSPCOS患者早期流产的重要因素患者早期流产的重要因素 n机制不清，机制不清，可能的原因可能的原因n 高高LHLH改变卵泡的性激素环境改变卵泡的性激素环境 n 高高LH LH 引起卵泡过早成熟，提前完成第一引起卵泡过早成熟，提前完成第一次有丝分裂，

11、从而影响了卵母细胞和胚胎质次有丝分裂，从而影响了卵母细胞和胚胎质量导致早期流产量导致早期流产 n临床证据临床证据：GnRHGnRH拮抗剂抑制垂体分泌拮抗剂抑制垂体分泌 LH LH 后后PCOS PCOS 的流产率有下降趋势的流产率有下降趋势 高雄激素血症与妊娠丢失高雄激素血症与妊娠丢失n高雄激素血症是高雄激素血症是PCOS PCOS 患者的主要特征患者的主要特征n流产患者中，雄激素水平明显增高流产患者中，雄激素水平明显增高n机制不明机制不明n 可能是对卵母细胞直接影响可能是对卵母细胞直接影响n 高高LHLH和雄激素与子宫内膜上的受体结合，和雄激素与子宫内膜上的受体结合，影响子宫内膜的增生及黄体

12、期子宫内膜的分影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌，从而影响胚胎着床而致流产泌，从而影响胚胎着床而致流产 n PP14PP14和其它子宫内膜蛋白在胚胎着床中起和其它子宫内膜蛋白在胚胎着床中起重要作用，雄激素改变了这些蛋白的产生，重要作用，雄激素改变了这些蛋白的产生，从而影响胚胎着床从而影响胚胎着床 高雄激素血症与妊娠丢失高雄激素血症与妊娠丢失n临床证据临床证据n早期反复流产的妇女早期反复流产的妇女PP14PP14、CA125CA125值较正常妇值较正常妇女明显下降女明显下降 nTulppalaTulppala报道，报道，5050名名3-83-8次反复流产的妇女次反复流产的妇女 与与2020

13、名无流产史的健康妇女对照，结果名无流产史的健康妇女对照，结果 PCOPCO的的高雄激素血症表现为有意义的因素高雄激素血症表现为有意义的因素 IRIR和高胰岛素血症与妊娠丢失和高胰岛素血症与妊娠丢失 nIR/HIIR/HI是目前公认的是目前公认的PCOSPCOS的基本病理特征的基本病理特征 n引起妊娠丢失的原因引起妊娠丢失的原因：n通过增加雄激素影响通过增加雄激素影响PCOSPCOS患者的受孕及胚胎着床患者的受孕及胚胎着床n降低降低IGFBP-1IGFBP-1的水平，意味着的水平，意味着PCOSPCOS患者妊娠早期子患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损，影响胚胎着床而致流宫内膜上皮和间质功能受

14、损，影响胚胎着床而致流产产n血小板功能障碍，使血小板聚集功能增加血小板功能障碍，使血小板聚集功能增加n临床资料临床资料n国内学者报道复发性自然流产的患者胰岛素抵抗的国内学者报道复发性自然流产的患者胰岛素抵抗的发生率增高发生率增高 胰岛素和纤溶系统胰岛素和纤溶系统与妊娠丢失与妊娠丢失nPCOSPCOS纤溶活性调查：纤溶活性调查：PCOSPCOS患者的优球蛋白溶患者的优球蛋白溶解时间延长，组织纤溶酶原激活物（解时间延长，组织纤溶酶原激活物（t-PAt-PA）降低，纤溶酶原激活抑制物（降低，纤溶酶原激活抑制物（PAI-IPAI-I）升高，）升高，纤维蛋白原升高纤维蛋白原升高 n低纤溶是流产的一个重要

15、原因低纤溶是流产的一个重要原因 n机制：机制：血血PAI-IPAI-I升高，纤溶活性下降，诱发胎升高，纤溶活性下降，诱发胎盘血栓形成导致胎儿血供不足，造成滋养细盘血栓形成导致胎儿血供不足，造成滋养细胞生长阻碍而流产胞生长阻碍而流产n临床资料：临床资料：PAI-IPAI-I活性与活性与 PCOS PCOS 流产呈正相关流产呈正相关肥胖与妊娠丢失肥胖与妊娠丢失nPCOSPCOS患者中肥胖者（患者中肥胖者（BMIBMI2525）约占）约占40-60%40-60%，肥胖放大了肥胖放大了PCOSPCOS患者的胰岛素抵抗和高胰岛患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度素血症的程度 nDaltonDalton认

16、为：腹部肥胖与认为：腹部肥胖与PAI-1PAI-1升高、纤溶能升高、纤溶能力下降有关力下降有关 nBellverBellver认为：肥胖是自然流产的一个重要危认为：肥胖是自然流产的一个重要危险因素，建议妊娠前减肥来降低流产率险因素，建议妊娠前减肥来降低流产率n许多学者报道，肥胖的许多学者报道，肥胖的PCOSPCOS患者减肥后，妊患者减肥后，妊娠率升高，流产率下降娠率升高，流产率下降卵泡膜细胞IGF-1IGF-1升高胰岛素增加睾酮升高雄烯二酮升高SHBGSHBG降低雌激素升高游离雌二醇增加游离睾酮增加LHLH升高月经紊乱和子宫内膜病变卵泡闭锁多毛黄体功能不全与妊娠丢失黄体功能不全与妊娠丢失n P

17、COSPCOS存在着黄体功能不全存在着黄体功能不全n DoldiDoldi研究发现，研究发现，PCOSPCOS患者和对照者在患者和对照者在HCGHCG注注射促排卵时颗粒细胞内的孕酮无差别，而排射促排卵时颗粒细胞内的孕酮无差别，而排卵后卵后PCOSPCOS患者的孕酮下降，与对照者有明显患者的孕酮下降，与对照者有明显差异差异n 这是解释这是解释PCOSPCOS患者流产的原因之一患者流产的原因之一卵巢形态与妊娠丢失卵巢形态与妊娠丢失nRajRaj研究复发性流产卵巢形态与妊娠结局；选择了研究复发性流产卵巢形态与妊娠结局；选择了21992199例复发性流产患者，平均流产史例复发性流产患者，平均流产史3

18、3次，平均年龄次，平均年龄3333岁，排除子宫因素和染色体因素岁，排除子宫因素和染色体因素nPCOPCO患者活胎率（患者活胎率（60.9%;142/23360.9%;142/233）与卵巢形）与卵巢形态正常的妇女的活胎率（态正常的妇女的活胎率（58.5%;148/253;58.5%;148/253;无无显著性）相似显著性）相似; ;两组的流产大部分发生在妊娠两组的流产大部分发生在妊娠的第一阶段的第一阶段 n结论为卵巢形态本身并非有复发性流产史患结论为卵巢形态本身并非有复发性流产史患者将来妊娠失败的危险因素，者将来妊娠失败的危险因素，PCOPCO的形态不预的形态不预示着有复发性流产史的妇女将发生

19、妊娠失败示着有复发性流产史的妇女将发生妊娠失败 治疗高雄治疗高雄 减少雄激素的产生减少雄激素的产生 降低循环中雄激素的活性降低循环中雄激素的活性 保护子宫内膜保护子宫内膜 维持正常体重维持正常体重 促进排卵功能的应用促进排卵功能的应用 预防远期并发症预防远期并发症 有生育要求者：促排卵有生育要求者：促排卵 雄激素明显增高，症状严重者：抑制雄激素明显增高，症状严重者：抑制雄激素雄激素 无生育要求者：调整月经，避孕药无生育要求者：调整月经，避孕药 胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱胰岛素抵抗和其他内分泌紊乱 伴肥胖的伴肥胖的PCOSPCOS患者减肥是首选患者减肥是首选体重降低体重降低55可改变或减轻月经紊

20、可改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状乱、多毛、痤疮等症状体重降低体重降低15%15%可改善排卵功能可改善排卵功能 降低体重至正常范围可以阻止糖尿病、降低体重至正常范围可以阻止糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等高血压、高血脂、和心血管疾病等抗雄治疗抗雄治疗 复方醋酸环丙孕酮复方醋酸环丙孕酮- -达因达因-35-35 达英达英-35-35对对PCOSPCOS的治疗作用的治疗作用 改善高雄激素体征改善高雄激素体征 提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生 与促排卵药物合用，辅助生育与促排卵药物合用，辅助生育 与胰岛素增敏剂合用与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛对肥

21、胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗素血症的患者进行治疗垂体垂体LH LH 卵巢卵巢IGF-1 IGF-1 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮 达英的多环节作用达英的多环节作用达英达英-35-35肾上腺肾上腺脱氢表雄酮脱氢表雄酮 雄烯二酮雄烯二酮 子宫内膜子宫内膜雄激素靶器官雄激素靶器官（皮肤）（皮肤）EE/CPAEE/CPA肝脏肝脏IGF-1IGF-1结合蛋白结合蛋白SHBGSHBGEEEECPACPACPACPAEE/CPAEE/CPACPACPA我们的用法我们的用法 治疗痤疮首选达英治疗痤疮首选达英3535 治疗痤疮治疗痤疮3 3个周期效果即很明显个周期效果即很明显 多毛产生明显的效果需多毛产生明显

22、的效果需8 81212个周期个周期 一般用药至痤疮完全不长了再维持三个一般用药至痤疮完全不长了再维持三个月月 治疗持续时间越长，所达到的效果及维治疗持续时间越长，所达到的效果及维持作用越好持作用越好 适用于月经紊乱但无生育要求的患者适用于月经紊乱但无生育要求的患者 月经频发，月经稀发甚至闭经者，由月经频发，月经稀发甚至闭经者，由于持续高的非对抗雌激素的刺激，子于持续高的非对抗雌激素的刺激，子宫内膜癌的发生危险性升高宫内膜癌的发生危险性升高 方法方法孕激素定期撤退孕激素定期撤退安宫黄体酮安宫黄体酮6mg 6mg 共共1010天天口服短效避孕药：达英口服短效避孕药：达英-35-35优点：优点：月经规律，保护子宫内膜月经规律，保护子宫内膜出血较少出血较少费用较低费用较低不足之处不足之处：治