肾素血管紧张素系统

1、肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统（renin-angiotensinrenin-angiotensin system system）郝雪琴郝雪琴河南科技大学动物科技学院河南科技大学动物科技学院药理学教研室药理学教研室rasras构成与调节构成与调节提纲提纲rasras生物学作用生物学作用抗抗rasras活性药物活性药物rasras信号转导途径信号转导途径rasras最新研究进展最新研究进展概述概述v肾素肾素- -血管紧张素系统（血管紧张素系统（renin-angiotensinrenin-angiotensin systemsystem，rasras）是激素的级联反应系统，参与）是激

2、素的级联反应系统，参与人体的各种生理和病理过程，主要通过对血人体的各种生理和病理过程，主要通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体的血压和容量和外周阻力的控制，调节人体的血压和水电解质的平衡。水电解质的平衡。rasras分类分类v经典的经典的rasras是指循环的是指循环的rasras，而目前的研究表，而目前的研究表明，除了经典的明，除了经典的rasras外，在肾脏、心脏、血管、外，在肾脏、心脏、血管、脑、脂肪组织和肾上腺中还存在着局部脑、脂肪组织和肾上腺中还存在着局部rasras（local raslocal ras）。）。 糜酶，组织糜酶，组织蛋白酶蛋白酶g g 主要效应因子主要效应因子 r

3、asras的构成与调节的构成与调节v肾素（肾素（reninrenin）是天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水）是天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶，由肾小球入球小动脉壁上的球旁细胞合解酶，由肾小球入球小动脉壁上的球旁细胞合成前肾素原，然后去除一个单肽并糖基化形成成前肾素原，然后去除一个单肽并糖基化形成肾素原，一部分进入血液循环，一部分进一步肾素原，一部分进入血液循环，一部分进一步降解为有活性的肾素，肾素和肾素原共同贮存降解为有活性的肾素，肾素和肾素原共同贮存在球旁细胞内或进入循环。肾外组织如肾上腺、在球旁细胞内或进入循环。肾外组织如肾上腺、脑、心脏等也能合成肾素。脑、心脏等也能合成肾素。肾肾 素素肾素的结构

4、和特性肾素的结构和特性v活性肾素由两条多肽链构成，二硫键连接。活性肾素由两条多肽链构成，二硫键连接。肾素具有很强的专一性和种属特异性。肾素肾素具有很强的专一性和种属特异性。肾素只能水解血管紧张素原，而且灵长类的肾素只能水解血管紧张素原，而且灵长类的肾素可以水解其他种属的可以水解其他种属的agtagt（除豚鼠外）（除豚鼠外）, ,而其而其他动物的不能水解人类的他动物的不能水解人类的agt.agt.肾素分泌的机制肾素分泌的机制肾内机制肾内机制 肾小球入球小动脉灌注压降低、远曲肾小球入球小动脉灌注压降低、远曲小管小管nana浓度降低；浓度降低；体液机制体液机制 血管升压素抑制肾素释放，雌激素和血管升

5、压素抑制肾素释放，雌激素和孕激素促进肾素释放。血浆钠、钾浓度与肾素释孕激素促进肾素释放。血浆钠、钾浓度与肾素释放呈负相关。放呈负相关。angang ii ii 抑制肾素分泌是抑制肾素分泌是rasras负反馈负反馈调节的机制。调节的机制。细胞内机制细胞内机制 合成肾素的细胞内合成肾素的细胞内campcamp浓度升高，浓度升高，促进肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸促进肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶都可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度二酯酶都可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度升高抑制肾素分泌。升高抑制肾素分泌。agtagt的生成和调节的生成和调节v血管紧张素原是肾素的底物，主要在

6、肝脏合成。肝血管紧张素原是肾素的底物，主要在肝脏合成。肝外组织如肾、脑也能合成外组织如肾、脑也能合成. .vagtagt的合成和释放受的合成和释放受rasras成分的反馈调节，成分的反馈调节，angang ii ii刺刺激其合成，肾素则抑制。此外，雌激素、糖皮质激激其合成，肾素则抑制。此外，雌激素、糖皮质激素和甲状腺素等均能促进素和甲状腺素等均能促进agtagt的合成和释放。的合成和释放。aceace的类型、分布及功能的类型、分布及功能v人体表达两种人体表达两种aceace亚型，体细胞亚型，体细胞aceace亚型和胚胎型亚型和胚胎型aceace亚型；亚型；v体细胞体细胞aceace压型主要分布

7、于肺血管内皮表面，也存压型主要分布于肺血管内皮表面，也存在于其他平滑肌细胞、单核淋巴细胞或脂肪细胞；在于其他平滑肌细胞、单核淋巴细胞或脂肪细胞；v胚胎型胚胎型aceace主要存在于睾丸。主要存在于睾丸。 v20002000年，人们发现了一种新的血管紧张素转年，人们发现了一种新的血管紧张素转化酶，即化酶，即aceace2 2 。vaceace2 2是是aceace的同类物，也是一种含锌金属蛋白的同类物，也是一种含锌金属蛋白酶。与酶。与aceace一样，一样，aceace2 2也是一种锌依赖性金属也是一种锌依赖性金属蛋白酶，能水解蛋白酶，能水解angang i i。 ace2vaceace是一个双

8、肽酶，通过催化是一个双肽酶，通过催化angiangi的的c c一末一末端双肽水解而产生端双肽水解而产生angang ii( ii(含含8 8个氨基酸个氨基酸) )； vaceace2 2更象是一个羧肽酶，能高效裂解更象是一个羧肽酶，能高效裂解angang i i的的c c一末端单个胱氨酸残基产生一末端单个胱氨酸残基产生ang1-9 (ang1-9 (含含9 9个氨基酸个氨基酸) )， aceace2 2不被不被aceiacei所抑制。所抑制。 ace2和和ace的不同的不同aceace2 2的功能的功能vaceace2 2 能高效裂解能高效裂解angang i i的的c c一末端单个胱氨酸一末

9、端单个胱氨酸残基产生残基产生ang1-9ang1-9，angl-9angl-9是一个内源性是一个内源性aceace抑抑制剂。制剂。vaceace2 2也可代谢也可代谢angang ii ii为血管舒张物为血管舒张物angang 1-7 1-7， anglangl- 7 - 7 则是一种血管舒张因子，因此则是一种血管舒张因子，因此aceace2 2被被认为是机体的一种平衡调节机制，以防止经认为是机体的一种平衡调节机制，以防止经典典rasras过度激活而造成的组织损伤。过度激活而造成的组织损伤。1010肽肽9 9肽肽7 7肽肽1414肽肽8 8肽肽氨肽酶氨肽酶 b局部组织局部组织rasras v心

10、脏、血管、肾脏和脑、胰腺等存在局部组心脏、血管、肾脏和脑、胰腺等存在局部组织织ras,ras,且完全独立于循环且完全独立于循环rasras。v局部组织的局部组织的angang ii ii主要通过非主要通过非aceace途径即糜蛋途径即糜蛋白酶途径产生。白酶途径产生。v研究表明心脏、肾脏、脑、脂肪组织、血管研究表明心脏、肾脏、脑、脂肪组织、血管和胰腺表达和胰腺表达rasras的各种成分。的各种成分。脯氨酰肽脯氨酰肽链内切酶链内切酶 中性内中性内肽酶肽酶局部局部rasras与循环与循环rasras的关系的关系v大量的研究提示，局部大量的研究提示，局部rasras独立于循环独立于循环rasras，因

11、为局，因为局部组织可表达部组织可表达rasras的各种成分，并以自分泌、旁分的各种成分，并以自分泌、旁分泌和胞内分泌的方式调节器官、组织或细胞的功能泌和胞内分泌的方式调节器官、组织或细胞的功能和结构。人类和结构。人类80%-90%80%-90%的的angiiangii都是经糜蛋白酶途径都是经糜蛋白酶途径催化而来的，催化而来的，aceiacei对此无抑制作用对此无抑制作用。 angiiangii的受体类型及特性的受体类型及特性at1rang iiat2rrasras信号转导途径信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导途径vgs/gi-ac-campgs/gi-ac-camp信号途径信号途径vgq

12、-plcgq-plcdag/ip3dag/ip3信号途径信号途径vgc-cgmp-pkggc-cgmp-pkg信号途径信号途径v酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径v核受体及其信号途径核受体及其信号途径atat1 1受体的信号转导途径受体的信号转导途径vatat1 1受体是受体是g g蛋白偶联受体超家族成员，蛋白偶联受体超家族成员，具有具有7 7个跨膜结构域。个跨膜结构域。vangang ii ii与与atat1 1结合后，引起结合后，引起g g蛋白与受蛋白与受体第体第3 3环的环的c c末端结合，从而触发多条末端结合，从而触发多条信号途径。信号途径。atat1 1受体的信

13、号转导途径受体的信号转导途径v激活磷脂酶激活磷脂酶v酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化和mapmap激酶通路激酶通路v受体脱敏受体脱敏v氧化应激反应氧化应激反应一、激活磷脂酶一、激活磷脂酶vgq-plc-dag/ip3gq-plc-dag/ip3信号途径信号途径v激活激活pldpldv激活激活plapla2 2g g蛋白循环蛋白循环gq-plc-dag/ip3gq-plc-dag/ip3信号途径信号途径v激活激活plcplc，水解，水解pip2pip2生成生成ip3ip3和和dagdag。第。第二信使二信使ip3ip3和和dagdag分分别促进细胞内贮存别促进细胞内贮存钙释放与激活钙释放与激活pkcp

14、kc，引起蛋白质磷酸化引起蛋白质磷酸化的瀑布反应。的瀑布反应。激活激活pldpldvangang ii ii激活激活pldpld，水解磷脂酰胆碱生成胆碱，水解磷脂酰胆碱生成胆碱和磷脂酸。在血管平滑肌里，磷脂酸迅速和磷脂酸。在血管平滑肌里，磷脂酸迅速水水解生成水水解生成dagdag。pldpld通路是通路是dagdag和磷脂酸最和磷脂酸最重要的来源，也可能是重要的来源，也可能是pkcpkc激活的主要通路。激活的主要通路。激活激活plapla2 2vangang ii ii激活激活plapla2 2，水解膜磷脂释放花生四烯，水解膜磷脂释放花生四烯酸。花生四烯酸通过环氧合酶途径生成前列酸。花生四烯酸

15、通过环氧合酶途径生成前列腺素，通过脂氧合酶生成白三烯和脂氧素等。腺素，通过脂氧合酶生成白三烯和脂氧素等。脂氧合酶途径在血管平滑肌肥大中起一定的脂氧合酶途径在血管平滑肌肥大中起一定的作用。作用。二、酪氨酸磷酸化和二、酪氨酸磷酸化和mapmap激酶通路激酶通路vangang能诱导许多蛋白质酪氨酸残基磷酸能诱导许多蛋白质酪氨酸残基磷酸化，与生长因子和细胞因子受体共享某些化，与生长因子和细胞因子受体共享某些转导途径，从而介导转导途径，从而介导angang的促生长作用；的促生长作用；vmapmap激酶是一个由丝氨酸激酶是一个由丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶组成的超家族，也涉及细胞增殖、分化和组

16、成的超家族，也涉及细胞增殖、分化和转化。转化。atat1 1受体诱导受体诱导mapmap激酶的激活涉及多激酶的激活涉及多种蛋白激酶的调节。种蛋白激酶的调节。三、受体脱敏三、受体脱敏vat1at1受体激活受体激活plcplc反应约反应约5min5min内减弱，即内减弱，即受体脱敏。其机制目前尚不清楚，可能受体脱敏。其机制目前尚不清楚，可能与与pkcpkc激活有关。激活有关。四、氧化应激反应四、氧化应激反应v在在angang对对vsmcvsmc产生长时效应中，产生长时效应中，pldpld反应是反应是长时效途径之一。另外还有长时效途径之一。另外还有nadp/nadphnadp/nadph氧化氧化酶（

17、酶（noxnox）激活。）激活。 angang与受体结合后与受体结合后1hnox1hnox激活，转移电子至激活，转移电子至o o2 2，生成，生成o o2 2- -, ,然后被然后被sodsod迅迅速歧化为速歧化为h h2 2o o2 2, ,促进细胞脂质过氧化反应。促进细胞脂质过氧化反应。atat2 2受体的信号转导途径受体的信号转导途径v目前尚无定论目前尚无定论rasras的生物学作用的生物学作用atat1 1介导的效应介导的效应一、收缩血管一、收缩血管v机制一，激动交感神经末梢突触前膜的机制一，激动交感神经末梢突触前膜的atat受体，受体，促进去甲肾上腺素的释放；促进去甲肾上腺素的释放；

18、v机制二，机制二，angang ii ii作为心血管生长刺激因子促进原作为心血管生长刺激因子促进原癌基因的表达，引起血管增生、重构，导致官腔癌基因的表达，引起血管增生、重构，导致官腔狭窄、管壁硬化和顺应性降低。狭窄、管壁硬化和顺应性降低。v机制三，通过转化生长因子机制三，通过转化生长因子11、血小板衍生生、血小板衍生生长因子等生长因子的释放而间接调节血管平滑肌长因子等生长因子的释放而间接调节血管平滑肌的生长；的生长；v机制四，局部机制四，局部angang ii ii也能引起缓慢升压效应，引也能引起缓慢升压效应，引起血管重构。起血管重构。二、促进心肌肥厚二、促进心肌肥厚 vangang ii i

19、i可促进心肌细胞、成纤维细可促进心肌细胞、成纤维细胞增殖，胞增殖，aceiacei类药物能够逆转这种类药物能够逆转这种作用。作用。 促进心肌肥厚的机制促进心肌肥厚的机制v方面促进原癌基因表达，引起细胞肥厚；方面促进原癌基因表达，引起细胞肥厚；v刺激成纤维细胞释放刺激成纤维细胞释放tgf-1tgf-1（转化生长（转化生长因子因子11），促进冠脉血管平滑肌细胞增），促进冠脉血管平滑肌细胞增生和细胞外基质蛋白的合成。生和细胞外基质蛋白的合成。v通过活化通过活化pkcpkc途径增加细胞质钙离子浓度，途径增加细胞质钙离子浓度，从而诱导细胞凋亡。从而诱导细胞凋亡。四、促进肾上腺皮质球状带分四、促进肾上腺皮

20、质球状带分泌醛固酮泌醛固酮v维持肾血流量和肾小球滤过率，升高维持肾血流量和肾小球滤过率，升高滤过压，促进醛固酮的释放促进钠和滤过压，促进醛固酮的释放促进钠和水的重吸收。水的重吸收。五、对中枢神经系统的作用五、对中枢神经系统的作用v脑干心血管中枢存在脑干心血管中枢存在atat1 1受体，脑室内受体，脑室内或中脑脑核注射或中脑脑核注射angang ii ii可引起外周血可引起外周血压升高。压升高。atat2 2介导的效应介导的效应vatat2 2介导的效应与介导的效应与atat1 1相反，相反， atat1 1通常引起蛋白磷酸化，通常引起蛋白磷酸化， atat2 2往往引起蛋白去磷酸化。往往引起蛋

21、白去磷酸化。vatat2 2介导血管舒张功能，缺乏介导血管舒张功能，缺乏atat2 2受体的小鼠血管舒张受体的小鼠血管舒张反应减弱，血压相对较高；反应减弱，血压相对较高；v atat2 2还介导抗增殖、促凋亡、促水钠排泄作用。胎还介导抗增殖、促凋亡、促水钠排泄作用。胎儿发育时期儿发育时期atat2 2表达增高，提示与胚胎发育有关。表达增高，提示与胚胎发育有关。其他血管紧张素的效应其他血管紧张素的效应vangang i i：有促进肾上腺髓质分泌肾上：有促进肾上腺髓质分泌肾上腺素的作用，对血管有较弱的收缩作腺素的作用，对血管有较弱的收缩作用；用；vangang iii iii： 也作用于也作用于a

22、tat受体，但效应受体，但效应仅为仅为angang ii ii的的20%30%20%30%。vang1-9ang1-9：目前尚无定论。：目前尚无定论。ang1-7ang1-7的生物学效应的生物学效应v与与angang ii ii相似的效应：增加下丘脑相似的效应：增加下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺轴的活性；肾上腺轴的活性；v与与angang ii ii相反的效应：增强压力感受器的相反的效应：增强压力感受器的反射敏感性，抑制血管平滑肌细胞的增殖、反射敏感性，抑制血管平滑肌细胞的增殖、舒张血管等。对高血压动物有明显的降压舒张血管等。对高血压动物有明显的降压作用。其可能的机制是直接或间接促进了作用。

23、其可能的机制是直接或间接促进了缓激肽、前列腺素和缓激肽、前列腺素和nono的释放，从而拮抗的释放，从而拮抗angang ii ii的效应。的效应。v促进肾小管对钠水的重吸收，产生抗利尿促进肾小管对钠水的重吸收，产生抗利尿的作用。的作用。 抗抗rasras活性药物活性药物一、肾素抑制剂一、肾素抑制剂v肾素抗体肾素抗体 vagtagt同类物同类物v非肽类肾素抑制剂：非肽类肾素抑制剂：阿利吉仑阿利吉仑是第一个进入是第一个进入iiiiii期实验的可口期实验的可口服的肾素抑制剂。服的肾素抑制剂。二、二、acei降压机制：降压机制：v抑制抑制ace;ace;v抑制缓激肽降解，升高缓激肽水平，继而通抑制缓激

24、肽降解，升高缓激肽水平，继而通过过nono、pgpg、edrfedrf产生舒血管效应；产生舒血管效应；v降低血管僵硬度，减轻血管重构，改善动脉降低血管僵硬度，减轻血管重构，改善动脉顺应性；顺应性；v减少醛固酮的分泌，增加肾血流量，减轻水减少醛固酮的分泌，增加肾血流量，减轻水钠潴留；钠潴留；v抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素；抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素；v抑制中枢抑制中枢ras;ras;v减少内皮细胞生成内皮素减少内皮细胞生成内皮素-1-1。acei降压优点降压优点v保护靶器官，减轻靶器官的损伤保护靶器官，减轻靶器官的损伤atat受体拮抗剂受体拮抗剂选择性选择性atat1 1受体拮抗剂分三类：受体拮抗剂分三类：v二苯四咪唑类：氯沙坦、厄尔沙坦等；二苯四咪唑类：氯沙坦、厄尔沙坦等；v非二苯四咪唑类：非二苯四咪唑类：arbesartanv非杂环类：缬沙坦。非杂环类：缬沙坦。atat1 1受体拮抗药的降压机制受体拮抗药的降压机制v阻滞阻滞angang ii ii介导的血管收缩、降低外周阻介导的血管收缩、降低外周阻力；力；v直接抑制直接抑制angang ii ii介导