抗结核药对肝脏损害探究进展

1、抗结核药对肝脏损害探究进展【关键词】抗结核药对肝脏损药物性肝损害(drug-induced hepatitis)是抗结核药 最常见的毒副作用之一，其发生率居首位，对人体影响最大, 也是结核病人停止化疗的最常见原因之一1。李群安的研 究表明，抗结核期间92% (48 / 52)的肺结核病人的肝代谢功 能下降，不同程度的药物性肝损害肯定存在(2)。本文就抗 结核药所致肝损害的研究进展作一综述，旨在提高对本病的 认识，提高治愈水平。1危险因素11高龄与营养不良老年结核病(hbv)患者约20 8%合并肝脏疾患，本身 代谢功能减弱，进行多种药物联合治疗，更易发生肝功能异 常，在报告的致死性病例中，大多数

2、为具有某些危险因素的 &gt；50岁者。李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损害 487例，发生率23 3%,高龄组肝损害发生率为28 7%, 营养不良组肝损害发生率38 5%,与同期一般肺结核病人 相比有高度显著性差异3)。张望香调查老年组强化治疗期 出现肝功能异常占同期老年结核病患者的38 7%,明显高 于中青年组18 4%的肝功能异常发生率，同时肝功能异常 出现较早，74例（69 3%）在1个月以内，30例（28 0%） 在3045?d, 3例（2 8%）在45?d以上；而中青年组肝功 能出现异常较晚，50例（18 3%）在1个月以内，124例 （45 4%）在 3045?d,

3、 99 例（36 3%）在 45?d 以上。老年 组肝功能异常患者肝功能恢复正常所需时间较长，老年组平 均天数36 5?d,而中青年组24 8?d4）。12嗜酒长期酗酒、血液中浓度过高的酒精使肝组织细胞长期 处于重负荷工作中，造成酒精性肝硬化，肝组织纤维化使肝 脏解毒功能下降，因此，对长期酗酒患者，化疗方案应保守, 并加强护肝治疗。李春香报道2?090例肺结核患者发生肝损 害487例，发生率23 3%,饮酒组肝损害发生率为25 9%, 与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异（3。陈欣报 道，观察1?958例结核病人，其中长期酗酒组549人，肝损 害发生率为19 5%,无长期酗酒组肝损害发生率

4、4 3%, 统计学比较有显著性差异5）。1 3肝病史进行肺结核治疗无论治疗前肝功能正常与否，肝脏均 存在不同程度的病理损害，但合并hbv感染的患者由于其肝 功能受损或原肝疾患的病理损害，对抗结核化疗药物承受力 差，加重了肝脏的损害。肺结核合并hbv感染对肝功能损害 影响的相关报道很多，陈斯沧报告病例618例，肝损害116例，占18 8%,其中hbvm阳性组肝功损害62例，占47 3%, 阴性组54例，占111%, 2组间差异有统计学意义(p&lt；o 01) (6)。张丽报道7),肺结核合并hbv感染 者49%出现肝功能异常，李春香分析了肺结核合并hbv感染 者257例，发生肝损害14

5、3例，发生率55 6%, 2组研究 均与同期一般肺结核病人相比有高度显著性差异，远期随访 提示发生肝硬化率也增高，同时李春香比较了 4组病人(营 养不良、嗜酒、高龄、肝病史)，有肝病史组患者肝损害程 度最重(p&lt；0 01)。1 4肺结核病的类型血型播散型肺结核药肝发生率高，可能与血传播引起 全身脏器结核，尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝 细胞坏死、变性，加之血传播化疗中，使用抗结核药物数量 多，肝组织负担加重，因此药肝发生率高5)。1 5结核病是否复发救治复治、难治性结核病，曾长时间使用抗虏药物，造成 肝细胞纤维化，肝细胞耐受力下降。另外，复治、难治性结 核化疗方案抗撈药物

6、一般在47种，其肝脏负担很重，发 生药肝的机会显著加大。陈欣报道，观察1?958例结核病人, 其中复治病人823人，肝损害发生率为114%,初治病人 肝损害发生率6 0%,统计学比较有显著性差异(5)。vidal 等在1?235例病人样本量的前瞻性研究中发现，危险因素暴露组(慢性肝病、嗜酒、注射吸毒、并用其他肝毒性药物)36%发生轻度和重度肝毒性反应，而对照组的相应比例则为13%(or二3 8, p&lt；o 001) o然而，如仅分析重度反应病例(alt&gt；5倍uln),则不能发现二者间的差异。本研究发现，危险因素暴露病人有较高的肝毒性反应发生危险,发生重度反应的危险更为

7、突出8。暴露组的肝毒性反应发生率明显 增多(p&lt；o 05)，危险因素暴露组中，轻度肝炎病人发展 为中度或重度者的比例为3 4%,而对照组中轻度肝炎病人 发展为中度或重度者的比例为0 4%(p=0 01) o2肝损害症状出现时间和恢复时间服用抗结核药后肝损害症状出现时间和恢复时间有不少报道，袁虹报道，患者出现肝功能异常&lt；10?d者45例(43 69%), 1030?d 者 52 例(50 49%), &gt；30?d 者 4例(5 82%) (9。李春香报道，487例患者发生肝损害于 治疗第一个月内358例，发生率735%3。陈斯沧报道,肝功损害出现时间，hb

8、vm阳性组最早3?d,最晚90?d,平均 (215±10 25)d； hbv阴性组最早5?d,最晚180?d,平均(315±16 78)d, 2组间差异有统计学意义(p&lt；o 01)5)。蒙志好报道了肝损害出现时间及恢复正常时间：(1) 出现异常时间：观察组(18 2±14 5)d ,对照组 (44 5±21 9)d, 2组差异有统计学意义(p&lt；o 05) o观 察组7例、对照组停用部分抗结核药1例，如利福平、毗嗦駄胺，并给予护肝治疗，口服肝太乐、联苯双酷等，严重者 静滴肝复肤、能量合剂或还原型谷光甘肽等等。(2)肝功能 恢复正

9、常时间：观察组(20 3±13 9)d ,对照组 (115±2 l)d, 2组差异有统计学意义(p&lt；0 01)。肝功能恢复正常后，在继续使用护肝药如口服肝太乐、联苯双 酷等的情况下，观察组1例第2次出现肝损害，其余未再出 现肝损害(10。重度肝毒性反应病人(黄疸以及肝性脑病) 通常预后不佳，死亡率高。从出现肝损害症状至停用抗结核 药物的时间是影响预后的重要因素。3发生机制31过敏反应此型主要为药物过敏及特异质反应。小剂量异烟麟、 砒嗦駄胺、利福平引起肝损伤也有报道13),某些药物进 入人体后，激发体内的细胞免疫和体液免疫系统，通过淋巴 因子、巨噬细胞和抗体依赖

10、细胞介导的细胞毒以及免疫复合 物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害，则主要是降低 了肝细胞内质网的生理功能，使胆汁酸的轻化作用发生障 碍，从而引起胆汁蓄积性病变，如氯丙嗦等。即抗结核药所 致肝损害的发生与用药剂量无密切关系。小剂量异烟麟、砒 嗦駄胺、利福平引起肝损伤也有报道，肝活检时可见汇管区 和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和)肉芽肿形成，且见到胆 栓等肝内胆汁淤积现象，肝内胆汁淤积的免疫学研究提示， 药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一 种淋巴因子，被命名为促胆汁淤滞因子(cholestatic factor),此因子已由肝活检得到证实，它参与免疫性肝损 伤，可使含有微丝的

11、胆汁排泄结构发生障碍(12。多数学 者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性，因对氨基水 杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现，并伴有 过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反应，是因对氨基水杨酸 钠可能与载体蛋白结合而成为抗原，引起细胞免疫反应损伤 肝脏。利福平可引起多种类型超敏反应，于间歇、大剂量用 药病例中血清中多数可测到利福平抗体，症状为药疹、尊麻 疹、嗜酸性粒细胞增多等，其中iv型超敏反应可导致肝细胞 损伤。3 2毒性反应atd致肝毒性反应的危险因素不仅影响肝毒性的发生 率，而且还增加其临床表现的严重性。某些药物当用剂量过 大、时间过长或联合用药引起敏感性增加，使致毒代谢物大 量产生

12、，肝脏内谷胱甘肽耗竭，超过了肝细胞的解毒功能， 从而导致细胞功能紊乱。如异烟麟、利福平、砒嗦駄胺、氨 硫脉、乙硫异落胺、丙硫异落胺有明显量效关系。这些药物 的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直 接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞 毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形，如异烟麟在肝内通过n乙駄转移酶作用与乙駄基结合成乙駄化异烟麟，随后乙駄化异烟麟在肝内被水解为毒性较强的乙駄麟，后者通过肝细 胞内微粒体酶转变成反应介质(reactive intermediate), 再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成 低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝

13、炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某 项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或 胆汁排泄障碍，如砒嗦駄胺通过影响蛋白质合成等环节使肝 细胞胞浆膜或亚微细胞器受损，导致细胞的完整性丧失，进 而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物，主要经胆 汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍，它主要干扰胆 红质和葡萄糖醛酸结合和排泄，而致血非结合型胆红质增 髙、黄疸和排泄色素功能受损。3 3特异质反应主要与病人的特异性遗传体质有关13)。4临床表现与类型14)41 一过性急性肝内淤胆当服药到一定剂量后，几乎均有药物的滞留，部份出 现黄疸，无发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多现象

14、，停药后黄 疸于数周内消退，再次用药常再发生。肝活检仅有胆汁淤积 而无炎症，如雷尼替丁所致的肝功能损害。4 2急性郁疸型肝炎其临床特点为黄疸的发生与用药剂量无关，多在用药 后14周内出现，常伴有发热及皮疹，嗜酸性粒细胞增多, 黄疸持续数周与数月不等，再度用药可再发生。肝活检可见 肝内淤胆及炎症细胞浸润。如咲喃旦pz、对氨水杨酸钠等。4 3急性或亚急性肝坏死临床上，早期中毒的征象是非特异性的。一般仅有肝 炎样反应，容易被忽视。肝脏坏死、肝功能紊乱的表现多以 中毒后第1周最为明显，伴有血清中谷草转氨酶(ast)、谷 丙转氨酶(alt)和乳酸脱氢酶(ldh)的大幅度升高，肝细胞坏 死呈进行性加重而致

15、肝昏迷或肝肾综合征，如不及时抢救则 危及生命。如丙基硫氧囉唳所致的肝功能衰死亡。5结语hbvm携带者占我国人口的10%20%,这些人无论 肝功能正常与否，肝脏均存在不同程度的损害15),同时 抗结核药所致肝损害机制复杂，保肝药对药物性肝损害防治 效果一直存在争议，近年随着新药的出现、研究的深入，保 肝药对药物性肝损害疗效得到肯定门618)，但许多新观 点、新认识仍需大量临床验证。【参考文献】1)袁慧.抗结核药物引起的副作用604例临床分 析j.中国防痔杂志,2000, 22(3)： 154.(2)李群安肺结核患者抗结核期间的肝代谢功能研 究j.解放军药学学报,2003, 19(4)： 308-

16、309.(3李春香.抗结核药肝损害487例分析j.中国 医师杂志，2002, 4(5)： 538.(4张望香，周建桥老年肺结核患者强化治疗期间 肝功能改变分析j.中国医院药学杂志，2002, 22(8)： 482-483.(5陈欣，刘雪娥.结核病化疗致药物性肝炎的发病 因素初探j 南华大学学报，2001, 29(3)： 271-272.6)陈斯沧，陈红旗.抗结核组合药对hbvm阳性肺 结核病人肝功能影响的观察j.中国防瘠杂志，2001, 23(1)： 30.(7张丽，孔霞，孙颖抗结核化疗对肺结核合并乙 肝病毒感染患者肝功能的影响j.山东医药，2002, 42(4): 19. joint com

17、mittee of the british thoracic society. chemotherapy and mana.gement of tuberculosis in the united kingdom：recommendations 1998 jthorax, 1998, 53:536-548.9袁虹，钟菊珍.抗痔药致药物性肝炎103例临床 分析j 中西医结合肝病杂志，2003, 13(6)： 367.10)蒙志好.抗结核药对乙肝与丙肝病毒重叠感染 者肝功能的影响j.中国防痔杂志,2003, 25(5)： 318-320.11sarraf ka,michielsen pp,haub

18、en el, et al. hepatotoxicity after a short course of low-dose pyrazina mide j .acta gastroenterol belg,1996,59(4):251-253.12mizoguchi y,sakagami y,miyajima k, et al. experimentalimmunologicalintrahepaticcholestasis model j gastroenteroljpn,1988,23 (1):18-22.13dossing m,w订eke jtr,askgaard ds, et al. liver injury during anti-tuberculosis treatment: an 11-year study j .tubere lung dis,1996,