博纳吐单抗中文说明书

1、【药物名】 Blinatumomab【商品名】 Blincyto 【中文名】博纳吐单抗 【美国上市时间】 12月 3 日， 2014 【类别】蛋白质【靶点】 CD19、 CD3【分子结构】 分子量为： 54KDA【生产公司】 Amgen Inc. 安进公司【剂型和规格】 注射用：一次性用的小瓶盛装 35 微克的干冻粉。【本质】BLINCYTO由 504 个氨基酸组成。每个 BLINCYTO药包包括一瓶 BLINCYTO和一瓶 IV 溶液稳定剂。用于制备静脉注射试剂的 BLINCYTO存放在一次性小瓶中， 无菌、 不含防腐剂的白色至米白色冻干粉。每一小瓶 BLINCYTO包含 35 微克 Bli

2、natumomab、 3.35 毫克一水柠檬酸、 23.23 毫克盐酸赖氨酸、 0.64 毫克聚山 梨酯 80、95.5 毫克海藻糖及氢氧化钠，调整 PH值到 7。加入 3 毫升的无防腐剂 的蒸馏水，最终浓度为 12.5 微克/毫升 Blinatumomab。IV 溶液稳定剂存放在一 次性小瓶中，无菌、无防腐剂、无色至淡黄色的清液。成分为一水柠檬酸（ 52.5 毫克）、盐酸赖氨酸（ 2283.8 毫克）、聚山梨酯 80（10 毫克），用氢氧化钠调 整 PH 值到 7，加入水。【作用机理】Blinatumomab 是一种双特异性 CD19指向 CD3T细胞的衔接器，既可以共价结合 B 细胞表面表

3、达的 CD19，也可以共价结合 T 细胞表面表达的 CD3。它通过连接 T 细胞受体（TCR）表面的 CD3与恶性或良性 B细胞表面的 CD19激活内源性 T 细胞。 Blinatumomab 介导了 T 细胞和肿瘤细胞之间突触的形成、 细胞黏附分子的上调、 细胞溶解蛋白的形成、细胞炎性因子的释放、 T 细胞的增殖，可以导致 CD19+细 胞的重定向裂解。【适应症和用途】BLINCYTO适用为费城染色体 - 阴性复发的或难治性 B-细胞前体急性淋巴母细胞 白血病的治疗 （ALL） 。这个适应证是在加速批准下被批准。【用法用量】第一个疗程的前 9 天和第二个疗程前 2 天，建议住院。 对所有随后

4、的疗程 （ 治疗 被中断超过 4 小时） ，建议由卫生保健专业人员护理或住院。不要冲洗 BLINCYTO输注线尤其是当改变输注袋时。改变袋或完成输注时冲洗可 能导致药量过高及其并发症。曾发生制备和给药失误导致过量。1 剂量 BLINCYTO治疗的单个疗程由自由间隔连续静脉输注接着 2 周治疗 4 周组 成。患者体重至少 45 kg ：在疗程 1中，在第 1 7天给药 BLINCYTO 9毫克/ 天 和在第 828天给药 28 毫克/天。对随后疗程，在第 1 28天给药 BLINCYTO2 8 毫克/天。BLINCYTO疗程间允许至少 2周无治疗。一个治疗疗程由 BLINCYTO至 2 疗程为诱

5、导组成接着为巩固治疗由 3个另加疗程 （总计5疗程）。2 给药每个 BLINCYTO疗程首次剂量前 1小时，一步剂量前 （例如疗程 1 第8天）， 或当中断 4或更多小时后再开始一次输注预先给药静脉地塞米松 20 mg。恒速用 输注泵连续静脉输注给予 BLINCYTO。泵应被可编程，可锁定，非弹性，和有警 报。 BLINCYTO输注袋应历时 24小时或 48小时输注。输注总计 240 mLB LINCYTO 溶液按照在袋上药标记指袋以乙型恒速速率之一输注： 为时间 24 小时输注率 10 毫升/ 小时，或为 24 小时时间输注率 5 毫升/小时。为输注 BLINCYTO溶液必须 用含无菌，无热

6、原，低蛋白 -结合， 0.2 毫米在线滤膜 IV 管。. 重要注释：不要 冲洗输注线， 尤其是当改变输注袋时。 当改变袋或在完成输注时冲洗可能导致过 量。 BLINCYTO应通过专门管腔输注。输注结束时，在 IV 袋和 IV 线内任何未使 用 BLINCYTO溶液应按照当地要求遗弃。3 剂量调整 如不良事件后中断不长于 7 天，继续相同疗程至总共 28 天输注包括 在该疗程中断前和后几天。 如由于一个不良事件中断长于 7 天，开始一个新疗程。4 为重建和输注溶液的制备 在本节中提供对制备指导非常重要 （ 包括混合 ） 和 给药是严格地遵循药物错误最小化 （ 包括剂量不足和过量 ） 。4.1 收

7、集供应品 注释： 1个包装 BLINCYTO包括 1个BLINCYTO小瓶和 1个 IV 溶液稳定剂小瓶。 制备前，确保准备好以下供应品： 1 包装 BLINCYTO为制备 9 毫克/ 天剂量历时 24 小时输注在速率 10 毫升/ 小时，9 毫克/天剂量历时 48小 时在速率 5 毫升/小时输注， 和 28 毫克/ 天剂量历时 24小时在速率 10 毫升/小 时输注。 2 包装 BLINCYTO为制备 28 毫克/ 天剂量历时 48小时在速率 5 毫升/ 小时输注还需要以下供应品，但不包括在包装内： 无菌，一次用可遗弃注射 器 21-至 23-号针头（建议） 无防腐剂注射液无菌水， USP

8、250 mL 0.9%氯化 钠 IV 袋 为最小化无菌转移数目，建议使用 250 mL-预装 IV 袋。250 mL-预装 IV 袋典型地含总装填总容积 265至 275 mL。在4.4 节提供 BLINCYTO剂量计算是 根据开始容积的 mL至 275 mL 0.9%氯化钠。只使用聚烯烃， PVC非二异壬酯 （ 非 -DEHP），或乙基乙烯醋酸 （EVA）输注袋/泵匣子。 聚烯烃， PVC非-DEHP，或 EVA IV 管与一个无菌， 无- 热原，低蛋白 - 结合 0.2 毫米在线滤膜确保 IV 管与输注泵 兼容。4.2 无菌制备 当制备溶液为输注必须严格地观察无菌术因为 BLINCYTO小

9、瓶不 含抗微生物防腐剂。防止意外污染，按照无菌标准制备BLINCYTO，包括但不限于：必须在一个 USP <797>兼容设备进行制备。 必须在一个 ISO 5 级或更好层 流罩进行制备。 混合区域应具备适当环境规范， 通过定期监测确证。 操作人 员应经无菌操作和肿瘤药物混合的适当训练。 操作人员应穿戴适当防护衣和手 套。 手套和表面应进行消毒。4.3 对支持准确制备特殊考虑 与 BLINCYTO包装提供 IV 溶液稳定剂和在加入重 建 BLINCYTO前被用于涂层预装 IV 袋以防止 BLINCYTO黏附至 IV 袋和 IV 线。因 此，加入 IV 溶液稳定剂至含 0.9%氯化钠

10、IV 袋。为重建 BLINCYTO不要使用 IV 溶液稳定剂。混合的 BLINCYTO的整个容积将超过给予患者 （240 mL） 容积计算 为启动静脉线和确保患者将接受完全剂量 BLINCYTO。当制备一个 IV 袋时，从 IV 袋去除空气。与一个走动输注泵使用时这尤为重要。 在混合指导中描述 特异性容积，使计算中错误最小化。4.4 为输注 BLINCYTO溶液的制备利用一个预装 250 mL 0.9%氯化钠 IV 袋 提供对 每个剂量和输注时间特异性混合指导。确证 BLINCYTO处方剂量和输注时间和确 定下面列出适当给药制备节。遵照重建 BLINCYTO和制备 IV 袋的步骤 . 见节 4

11、.4.1 为 9 毫克/天历时 24小时速率 10 毫升/小时输注。见节 4.4.2 为 9 毫克/ 天历时 48小时在速率 5 毫升/小时输注。 . 见节 4.4.3 为28 毫克/天历时 24 小时速率 10 毫升/小时输注。见节4.4.4 为28 毫克/天 历时48小时在速率 5 毫 升/小时输注。 4.4.1 BLINCYTO 9 毫克/天的制备历时 24小时在速率 10 毫升/ 小时输注 使用一个预装 250 mL 0.9%氯化钠 IV 袋。250 mL-预装袋典型地 含过满总容积 265 至 275 mL。如需要调整 IV 袋容积通过加入或去除 0.9%氯化钠 实现开始容积在 26

12、5和 275 mL间。用一个 10 mL注射器，无菌地转移 5.5 mL 的 IV 溶液稳定剂至有 0.9%氯化钠 IV 袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩 余 IV 溶液稳定剂小瓶。 用一个 5 mL 注射器，用 3 mL 无防腐剂注射液无菌 水， USP重建一个 BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水， USP，指向 小瓶壁。轻轻旋转内容物避免起泡。不要摇动。不要用 IV 溶液稳定剂重建 BLINCYTO。注射用无防腐剂无菌水， USP加入至冰冻干燥粉导致最终 BLINCYTO 浓度 12.5 毫克 /mL。重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变 色。得到溶液应是清

13、澈至微乳白色， 无色至微黄色。 如溶液呈云雾状或有沉淀不 要使用。用一个 1 mL注射器，无菌转移 0.83 mL 重建 BLINCYTO至IV 袋。轻 轻混合袋内容物避免起泡。 在无菌条件下，有 0.2 毫米在线滤膜 IV 管附 着至 IV 袋。 从 IV 袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注 IV 线。不要用 0.9%氯化钠装填。 如不立即使用贮存在 2°C至 8°C。 4.4.2 BLINCYTO9 毫 克/天历时 48小时在速率 5 毫升/ 小时输注的制备 使用一个预装 250 mL 0.9%氯化钠 IV 袋。250 mL-预装袋典型地含过满至总容积 265 至 2

14、75 mL。如需 要时通过加入或去除 0.9%氯化钠实现开始容积 265 和 275 mL间。 用一个 10 mL注射器，无菌地转移 5.5 mL的 IV 溶液稳定剂至有 0.9%氯化钠 IV 袋。轻轻混 合袋内容物避免起泡。遗弃剩余 IV 溶液稳定剂小瓶。 用一个 5 mL 注射器， 用3 mL注射用无防腐剂无菌水， USP重建 1个BLINCYTO小瓶。重建期间注射用 无防腐剂无菌水， USP，指向小瓶壁。轻轻旋转内容物避免过量起泡。不要摇动。 不要用 IV 溶液稳定剂重建 BLINCYTO。 加入注射用无防腐剂无菌水， USP，至 冰冻干燥粉导致最终 BLINCYTO浓度 12.5 毫克

15、/ 毫升。 重建期间和输注前肉 眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。 得到溶液应是清澈至微乳白色， 无色至微 黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。用一个3 mL 注射器，无菌转移1.7 mL 重建 BLINCYTO至 IV 袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。在无菌条件下，有 0.2 毫米在线滤膜 IV 管附着至 IV 袋。 从 IV 袋去除空气和只用制备 的溶液装填为输注 IV 线。不要用 0.9%氯化钠装填。 如不立即使用贮存在 2°C 至 8°C。 4.4.3 BLINCYTO 28 毫克/天历时 24小时输注在速率 10 毫升/ 小时 的制备 使用一个预装 250 mL

16、0.9%氯化钠 IV 袋。250 mL-预装袋典型地含过 满至总容积 265 至 275 mL。如需要时通过加入或去除 0.9%氯化钠实现开始容积 265和 275 mL间。 用一个 10 mL注射器，无菌转移 5.6 mL IV 溶液稳定剂 至有 0.9%氯化钠 IV 袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余 IV 溶液稳定剂 小瓶。 用一个 5 mL注射器，用 3 mL注射用无防腐剂无菌水， USP重建一个 BLINCYTO小瓶。 重建期间注射用无防腐剂无菌水 USP，指向小瓶壁。 轻轻旋转内 容物避免过度起泡。不要摇动。不要用 IV 溶液稳定剂重建 BLINCYTO。加入注射 用无防腐剂无

17、菌水 USP至冰冻干燥粉导致最终 BLINCYTO浓度 12.5 毫克/ 毫升。 重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。 得到的溶液应是清 澈至微乳白色，无色至微黄色。如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。 用一个 3 mL注射器，无菌转移 2.6 mL 重建 BLINCYTO至IV 袋。轻轻混合袋内容物避免 起泡。 在无菌条件下，有 0.2 毫米在线滤膜 IV 管附着至 IV 袋。 从 IV 袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注 IV 线。不要用 0.9%氯化钠装填。 如 不立即使用贮存在 2°C至 8°C。4.4.4 BLINCYTO2 8 毫克/天 历时 48

18、小时输注速率 5 毫升/小时的制备 使 用一个预装 250 mL0 .9%氯化钠 IV 袋。250 mL-预装袋典型地含过满至总容积 265 至 275 mL。如需要时通过加入或去除 0.9%氯化钠实现开始容积 265 和 275 mL 间。 用一个 10 mL注射器，无菌转移 5.6 mL IV 溶液稳定剂至有 0.9% 氯化 钠 IV 袋。轻轻混合袋内容物避免起泡。遗弃剩余 IV 溶液稳定剂小瓶。 使用 两个 BLINCYTO小瓶。用一个 5 mL注射器，用 3 mL注射用无防腐剂无菌水 USP 重建每个 BLINCYTO小瓶。重建期间注射用无防腐剂无菌水 USP指向小瓶壁。轻 轻旋转内容

19、物避免过量起泡。不要摇动。不要用 IV 溶液稳定剂重建 BLINCYTO。 加入注射用无防腐剂无菌水， USP至冰冻干燥粉导致最终 BLINCYTO 浓度 12.5 毫克/ 毫升。 重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和 变色。得到的溶液应是清澈至微乳白色， 无色至微黄色。 如溶液呈云雾状或有沉 淀不要使用。 用一个 3 mL注射器，无菌转移 5.2 Ml 重建 BLINCYTO到 IV袋 (2.7 mL 从一个小瓶和剩余 2.5 mL来自第二个小瓶 ) 。轻轻混合袋内容物避免起 泡。 在无菌条件下，有 0.2 毫米在线滤膜 IV 管附着至 IV 袋。 从 IV 袋 去除空气和只用制备

20、的溶液装填为输注 IV 线。不要用 0.9%氯化钠装填。 如 不立即使用贮存在 2°C至 8°C。【储存方法】在表 1 中的信息表明对重建 BLINCYTO小瓶贮存时间和含为输注 BLINCYTO溶液制 备后 IV 袋。在室温冰冻干燥 BLINCYTO小瓶和 IV 溶液稳定剂可被贮存可被贮存 最长 8 小时。1 如何供应每个 BLINCYTO包装 (NDC 55513-160-01) 含：一个 BLINCYTO 35克一次性使用小 瓶含一个无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉和一个 IV 溶液稳定剂 10 毫升一次用玻璃小瓶含一个无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。

21、不要 使用 IV 溶液稳定剂重建 BLINCYTO。2 贮存和处置贮存 BLINCYTO和 IV 溶液稳定剂小瓶在原包装冰箱在 2°C至 8°C(36°F至 46°F) 和用前避光保护。不要冻结。贮存和运输为输注含 BLINCYTO溶液制备好 的 IV 袋在 2°C至 8°C(36°F至 46°F) 条件。 运输包装已被确证保持内容物温 度在 2°C至 8°C(36°F至 46°F) 。不要冻结。【禁忌症】有已知对 Blinatumomab 或对产品制剂的任何组分过敏的患者禁

22、忌使用 BLINCYTO。【警告和注意事项】1 细胞因子释放综合征接受 BLINCYTO患者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，可能是危及生命或致命性。 用 BLINCYTO输注曾发生输注反应和在临床上与 CRS表现不能区分。伴随 CRS严重不良事件包括发热， 头痛，恶心，乏力，低血压，谷丙转氨酶增加， 谷草转氨酶增加，和总胆红素增加；这些事件不频繁地导致BLINCYTO终止。不频繁地报道危及生命或致命性 CRS和在 CRS情况中曾报道噬血细胞性淋巴组织细 胞增生/ 巨噬细胞活化综合征 (HLH/MAS)。患者应被密切地监视这些事件的体征或 症状。可能需要处理这些事件或短暂中断或终止 BLIN

23、CYTO。2 神经学毒性 在临床试验中接受 BLINCYTO患者，约 50%患者曾发生神经学毒性。 任何神经学毒性发作的中位时间是 7 天。3 级或更高 ( 严重，危及生命，或致命 性)神经学毒性 BLINCYTO给予开始后约 15%患者发生和包括脑病，抽搐，言语障 碍，意识障碍，混乱和迷失方向，和协调和平衡失调。事件的多数在中断 BLINCYTO 后解决，但有些导致治疗终止。监视接受 BLINCYTO患者对神经学毒性体征和症 状，和如图建议中断或终止 BLINCYTO。3 感染在临床试验中接受 BLINCYTO患者，在约 25%患者观察到严重感染例如脓 毒血症，肺炎，菌血症，机遇性感染，和导

24、管部位感染，其中有些是危及生命或 致命性。如适当时，给予预防性抗菌素和用 BLINCYTO治疗期间应用监察测试。 监视患者感染体征和症状适当时治疗。4 肿瘤溶解综合征接受 BLINCYTO患者曾观察到肿瘤溶解综合征 (TLS) ，可能是危 及生命或致命性。 BLINCYTO治疗期间应适当使用预防措施，包括预治疗非毒性 减灭细胞术和水化处理，预防肿瘤细胞溶解综合症 TLS 。监视 TLS体征或症状。 这些事件处理可能需要或短暂中断或终止 BLINCYTO。5 中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少 接受 BLINCYTO患者中曾观察到中性 粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，包括危及生命病例。 BL

25、INCYTO输注期间 监视实验室参数 (包括，不限于，白细胞计数和嗜中性绝对计数 ) 。如发生延长的 中性粒细胞减少中断 BLINCYTO。6 对驾驶和使用机械能力的影响 由于存在神经副作用风险，包括癫痫发作，接受 BLINCYTO患者有意识丧失的可能。忠告患者在用药期间，不要驾驶或从事危险 性操作或操作有潜在危险的机械。7 升高的肝酶用 BLINCYTO治疗伴随暂时肝酶升高。虽然这些事件多数是在细胞 因子释放综合征 CRS情况中观察到，有些是在这个情况外观察到。对这些事件， 至发作中位时间为 15 天。在临床试验中接受 BLINCYTO患者中，约 6%患者肝酶 3 级或更高升高发生在 CRS

26、情况外和导致治疗终止 小于 1%患者。BLINCYTO治疗开 始前和期间监视谷丙转氨酶 (ALT) ，谷草转氨酶 (AST)， -谷氨酰转移酶 (GGT)， 和总学胆红素。中断 BLINCYTO如转氨酶升高至大于正常上限 5 倍或如胆红素升 高超过正常上限 3 倍。8 白质脑病接受 BLINCYTO患者中曾观察到颅核磁共振影像 (MRI)变化显示白质 脑病，尤其是治疗前患者有颅辐照和抗白血病化疗 (包括全身高 -剂量氨甲喋呤或 鞘内阿糖胞苷 cytarabine) 。不知道这些影像变化的临床意义。9 制备和给药错误用 BLINCYTO治疗曾发生制备和给药错误。遵循制备指导 (包括 混合)和给药

27、严格地最小药物错误 (包括药量不足和过量 )。【不良反应】最常见不良反应 ( 20%)为发热，头痛，周边水肿，发热性中性粒细胞减少，恶 心，低钾血症，颤抖，皮疹，和便秘。【在特殊人群中的使用】1 妊娠妊娠类别 C风险总结在妊娠妇女中没有 BLINCYTO的适当和对照良好研究。 根据其作用机制，妊娠妇女给药 BLINCYTO可能致胎儿毒性作用，如 B细胞淋巴 细胞减少。妊娠期间，只有当用药潜在获益胜过对胎儿潜在风险时，才应使用 BLINCYTO。动物数据未曾用 Blinatumomab 进行动物生殖研究。在胚胎-胎儿发育 毒性研究中，在器官形成期，一个鼠类替代分子被静脉给予妊娠小鼠。 这个替代 分子跨越胎盘屏障和没有引起胚胎 -胎儿毒性或致畸胎性。将妊娠小鼠观察到衰 竭期，但没有对胚胎小鼠评估血液学效应。3 哺乳不知道 Blinatumomab 是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被释放到人乳 汁中，所以哺乳婴儿会有来自 Blinatumomab 不良反应的可能，考虑药物对母亲 的重要性，应决定是否终止哺乳或终止药物。4 儿童使用在儿童患者经验有限。在 41例有复发的或难治性 B-前体