重型病毒性肝炎临床治疗新进展

1、重型肝炎的治疗进展Advance in treatment of severe hepatitis wangkeqing 目的与要求l 了解重型肝炎的发病机理l 熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期l 掌握重型肝炎的治疗进展病因l 五种肝炎病毒：占95% HAV：2.7% HBV：81.4% HCV：14.88% HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见 HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20% 混合感染：为重要因素，占重肝53.2%l 非嗜肝病毒 CMV EBV 副流感病毒发病机理之一l Dudley假说 HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死 H

2、BV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量发病机理之二l Almeida-Woolf假说 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。 HBsAg HBsAb+ 免疫复合物+ 暴发性乙肝 清除快 41% 100% 急性乙肝 清除慢 - 5%发病

3、机理之三-T细胞免疫反应l 迟发型超敏反应l CD4+辅助性T细胞（Th1） 迟发型超敏反应性T细胞（TDTH ） 类MHC （ 类主要组织相容性复合物） 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞l T细胞毒反应l CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL） 类MHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理l 类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-Cl 类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SBl 诱导靶细胞破坏的决定因素 免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL） 靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2） 类MHC分子在靶细胞上表达

4、发病机理-T细胞免疫反应l ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白l LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一 CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图 CTL HBV感染的肝细胞 MHC-1 HBcAg LFA-1 TCR 肝细胞发病机理之四-细胞因子的作用 TNF-：由活化单核-吞噬细胞产生l TNF TNF-：由活化T细胞产生 TNF-：由活化NK细胞产生l 肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。l 肝

5、损害机理：内毒素血症 单核-巨噬细胞被激活 TNF- 与肝细胞膜mTNFR结合 肝细胞损伤发病机理-细胞因子l HBV感染、mTNFR表达增多和sTNFR相对不足，使TNF毒性强化 l 在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用l 被干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应l TGF1是最强的肝细胞增值抑制因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一 CTL 细胞外泌 DNA断裂因子激活 颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活 穿孔素 穿孔素 Ca2+ Ca2

6、+ 膜孔 DNA断裂 颗粒酶B 颗粒酶A 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：穿孔素颗粒酶系统 Caspase 级 联 反 应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝C凋亡途径之二 CTL FasL+Fas DNA断裂因子激活 Caspase8激活 核酸内切酶激活 细胞色素C与Apaf-2结合 DNA断裂 Caspase-3激活 肝细胞凋亡 Caspase级联反应 图：Fas/Fas配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三 CTL（及单核巨噬细胞） Caspase级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活 Caspase-8激活 核酸内切酶激活 线粒体功能障碍 DNA断裂 细胞色素C与

7、Apaf-2结合 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：TNFR/TNF系统肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程l MHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程 第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡 第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成 第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。临床表现-急性重型肝炎l 急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现 肝昏迷是诊断的必备条件，分四级 严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、

8、腹胀、频繁恶心 黄疸迅速加深 每天TBIL17.1微摩/升 出血倾向 肝绝对烛音界缩小 凝血酶原活动度40%肝昏迷的分级l 肝昏迷分四级 级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等 级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡 级：昏睡状态，对刺激尚有反应 级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失l 亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到级者临床表现-亚急性重型肝炎l 病情在10d以上、8周以内发生下列情况 高度乏力，有严重消化道症状及腹水 明显的出血倾向 度以上肝昏迷症状 黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩/升 肝功能损害严重，P

9、TA40%临床表现-慢性重型肝炎l 患者既往有慢性活动性肝炎病史l 高度乏力及严重消化道症状l TBIL迅速上升，171微摩/100毫升l 有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大l 腹水出现早，量较多l 白蛋白/球蛋白倒置或-球蛋白升高l 胆酶分离现象明显l 发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭l 病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降诊断l 临床表现l 实验室检测 胆酶分离：其中90.2%的死亡率 高胆红素血症：680mol/L的死亡率为75% 凝血酶原活动度下降：10%的生存率7.69% 胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率91.9%重型肝炎的分期l 早期：肝性脑病级，PTA 40%l

10、中期：肝性脑病级，PTA 30%l 晚期：肝性脑病级，PTA 20%，并出现致死性并发症并发症l 中枢神经系统 脑水肿和脑疝：级或级肝性脑病者80%以上有脑水肿，为最常见的致死原因 颅内大出血l 心脏和血管系统 心脏本身损害 高动力循环l 呼吸系统 肺部感染、出血、急性心源性肺水肿 肝-肺综合症 肝性胸水心脏本身损害l 一、发生机制l 1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNAl 2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血l 3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓l 4、其他：脑水肿、酸碱失衡l 二、临床表现l 1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷l 2、心电图异常：P波、T波、ST段、QRS波

11、群改变、 l 心动过速、心率失常l 3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、l 室间隔出血l 4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润高动力循环l 一、发生机制l 1、肝内血流短路l 2、肺内动静脉瘘l 3、门-腔静脉短路l 4、门-肺血液短路l 5、循环扩血管物质含量增加：l 血管活性肽、l 前列环素、l 肝血管抑制因子、 l 内毒素高动力循环l 二、动力学特点l 全身血管扩张l 末梢血管阻力增加l 心排出量增多、心搏容量增大l 组织血流率增高l 内脏血容量增加血管扩张和高动力循环多器官受累内脏循环 肺循环 肾循环 脑循环 全身循环 心血流量增高 动脉缺氧 钠水潴留

12、 脑水肿 周围组织 心排门脉高压 肝肺综合 肾衰竭 肝昏迷 氧利用减 出量肝性胃肠病 征 少 增加 心功能 不全高动力循环l 临床表现 皮肤温暖 毛细血管搏动明显 脉搏洪大 低血压 脉压差增宽呼吸系统并发症l 一、肺部感染l 占52%，出血、急性心源性肺水肿l 二、肝肺综合征l 三、肝性胸水l 四、急性非心源性肺水肿肝肺综合征l 终末期肝病的一种严重肺部并发症l 肺蜘蛛痣-肺内小动脉异常扩张l 肝源性紫绀-低氧血症l 发生机理：l 肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解肝肺综合征诊断标准l 1、有慢性肝病，为Child C级l 2、没有原发性心肺疾病，胸片正常l 3、肺气体交换异常：肺泡-动脉血

13、氧差（AaDO2）增大超过2.0KPal 4、核素扫描证实肺内动-静脉扩张肝性胸水l 右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状l 发生机制：低蛋白血症l 门静脉高压l 淋巴回流异常l 腹内压增高急性非心源性肺水肿l 实为急性呼吸窘迫综合征l （acute respiratory distress syndrome ARDS）l 发生机制：l 1、神经源性（中枢性）肺水肿l 2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物质含量增加l 3、肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生成减少ARDS分期l 第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，无发绀，无罗音，X线（），PaO2和PaCO2均降低l 第二期

14、（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，X线呈网状浸润或斑片状阴影，PaO2下降，死亡率20%l 第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、管状呼吸音，X线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，PaO2明显下降，死亡率60%以上l 第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，X线双肺大部分密度增高、实变（白肺）， PaO2明显下降，PaCO2显著升高，PH下降，死亡率100%ARDS分级l 症状体征 X线表

15、现 PaO2 PaCO2轻度呼吸35次/分 无异常或双肺 8.0（60） 4.7（35） 纹理增多中度 R 40次/分 斑片状阴影或 6.7（50） 5.3（40） 紫绀，肺部罗音 毛玻璃样改变重度 极度窘迫、紫绀 两肺大部密度 5.3（40） 6.0（45） 进行性加重， 普遍增高， 广泛罗音 支气管气相明显消化系统并发症l 上消化道出血l 原因：1、凝血机制障碍l 凝血因子合成减少，半衰期短l 凝血抑制物合成减少l 纤溶系统异常l 血小板异常l 2、门静脉高压的形成l 3、高胃酸分泌l 4、内毒素血症l 5、胃幽门螺杆菌感染l 临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便肝肾综合征l

16、发病机理：l 一、门脉高压及腹水形成l 二、肾血管收缩l 三、血管活性介质变化l 1、交感神经兴奋，水钠回吸收增加l 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），肾 l 素-醛固酮升高，血管收缩l 3、激肽远原酶-激素系统：激肽扩血管，激肽减少l 4、抗利尿激素（ADH）减少l 5、前列腺素（PGs）与血栓素A2（TXA2）肝肾综合征l 6、白细胞三烯（LTs）l 7、假性神经递质l 8、内皮素（ET）和一氧化氮（NO）l 9、心钠素l 10、内毒素血症l 四、其他l 1、出血l 2、水电解质平衡紊乱l 3、胆色素的影响l 4、感染、脱水、放腹水肝肾综合征的临床特点l 发生率55%l 少尿l

17、 低钠尿l 高渗透压尿l 氮质血症和血浆肌酐浓度增高肾小管性酸中毒（RIA）l 发生率30%l 分型：1、远端型 型l 2、近端型 型l 3、混合型 型l 4、高钾型 型l 表现：代谢性酸中毒l 尿PH升高l 低血钾、高血氯l 低血钙、低血磷继发感染l 发生机制：l 1、补体缺损和血清调理作用下降l 2、血浆纤维连接蛋白缺陷和Kupffer细胞功能下降l 3、肠道细菌易位（translocation）l 4、侵入性操作和广谱抗生素等的应用继发感染l 类型：l 1、肺炎 57.5%l 2、败血症 20.2-44.6%l 3、尿路感染 30%l 4、胆道和肠道感染 1/3肝功能衰竭可发生l 5、真

18、菌感染 30%肝衰竭可发生继发感染的诊断l 1、不明原因的血压下降l 2、全身血管阻力降低l 3、不明原因的尿量减少l 4、肝性脑病恶化及无相应颅内压增高l 5、发生严重酸中毒l 6、并发弥漫性血管内凝血（DIC）自发性细菌性腹膜炎的临床特点l 很不典型，l 不同程度发热或无发热，l 腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张l 腹水：浑浊，Rivalta （+），比重1.018，l WBC0.5×109/L，l 多型核WBC50%，绝对数0.25×109/Ll 外周血WBC 10×109/L，N升高l 血培养阳性率4060%自发性腹膜炎l 分型：l 1、普通型l 2、

19、休克型l 3、肝昏迷型l 4、顽固性腹水型l 5、无症状型：占36%或更多自发性细菌性腹膜炎的诊断l 一、经典诊断标准l 1、腹水多形核白细胞计数0.25*109/Ll 2、腹水细菌培养阳性l 3、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）l 二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N0.5×109/L；培养阴性；腹腔内无原发病灶；30天末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。l 三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的N0.25×109/L;腹水培养为单一细菌；无腹腔感染l 四、原无腹水重型肝炎合并SBP诊断：原为重型肝炎无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液WBC500&#

20、215;109/L全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征l 化学介质 1、细胞因子 2、粘附因子 ICAM-1 3、非细胞因子性炎性介质l 肠道： 大量肠源性LPS释放入血，激活补体、凝血因 子及释放炎性因子l 微量元素： Se是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分， 参与构成细胞内重要的抗氧化系统SIRS的诊断l 下述2项或2项以上可诊断l 1、体温38或36 l 2、心率90次/分l 3、呼吸急促（ 20次/分）或通气过度 l （PaCO2 4.27KPa）l 4、外周血WBC12×109/L或 4×109/Ll 或未成熟中性粒细胞0.10SIRSl 感染性SIRS称

21、为sepsisl 非感染性SIRS称为无菌性SIRS 因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外科大手术、急性胰腺炎、缺血/再灌注损伤、移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物热l SIRS的重要并发症-MODS（多器官功能障碍综合症）治疗之一l 一般治疗 卧床休息 清淡低脂流质为主 保持大便通畅 防止继发感染 维持水电介质平衡治疗之二l 促进肝细胞再生 非特异性肝再生因子l 胰高血糖素-胰岛素l 表皮生长因子（EGF）l 血小板生长因子（PDGF） 特异性肝再生刺激因子l 肝细胞生长因子（HGF） 与TBIL、TNF成正相关，与PTA成负相关l 促肝细胞生长素（HSS） 促肝细胞再生、增强Ku

22、pffer细胞功能、抗纤维化等作用肝细胞再生刺激因子（HRS）治疗重型肝炎的机理l 1、促进肝细胞DNA合成l 2、提高肝衰竭的成活率l 3、降低ALT，加速肝组织修复l 4、对急性肝坏死有一定的保护作用l 5、抗肝纤维化作用前列腺素E疗法l PGE1对肝细胞保护作用的机理l 1、 PGE1在肝坏死时，能显著抑制TNF的合成l 2、抑制细胞毒作用l 3、提高肝细胞cAMP含量，从而保护细胞膜和溶酶l 体膜，防止肝细胞坏死l 4、改善肝脏血液循环l 5、降低早期和总的异体体移植排斥反应l 6、早期抑制型胶原的合成，后期有减少胶原沉l 积的作用胰高糖素-胰岛素疗法（G-I）l 胰岛素是促进肝细胞再

23、生的重要嗜肝因子l 胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显协同作用l GI疗法有明显的利胆作用l 副作用：低血糖反应抑制肝细胞凋亡l 依托普甙l 4-硝基亚苄基丙二腈l 肝细胞生长因子l 转化生长因子l 阿克甙细胞因子治疗l IL-10:为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径而选择性抑制有关细胞因子mRNA的合成。l IL-6：IL-6与IL-6R结合后，引起gp130分子构象的改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。l IL-11：抑制炎症介质而发挥抗炎作用。l MIF：巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移和迟发性超敏反应的发病机制有关。治疗

24、之三l 抗病毒治疗 干扰素 拉米夫定：抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性 磷甲酸钠：抑制病毒DNA合成及改善肝功能作用治疗之四l 免疫调节剂的应用 肾上腺皮质激素 环孢素A、FK506（他克莫司）、MMF（霉酚酸酯：抑制T淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子的释放） 胸腺肽：降低细胞因子水平，提高CD3+、CD4+T淋巴细胞水平 前列腺素E1（PGE1） 抑制TNF、IL-1的活性、改善肝的血液循环、促进肝细胞再生 强力宁：有类似激素作用治疗免疫调节一、胸腺肽1（thymosin- 1 ）/日达仙l 1、抗病毒作用：l 促进T淋巴细胞分化、成熟l 提高辅助性T细胞（Th）/抑制性T细胞（Ts）比值l

25、提高自然杀伤细胞的含量和活性l 提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性l 2、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤 l 细胞的吞噬能力l 3、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水 l 平，从而降低THF 水平，减轻肝细胞的变性和 l 坏死治疗之五-其他治疗方法l 一、活跃微循环的药物治疗 东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率 丹参改善微循的作用 小剂量肝素三、抗内毒素治疗的一般策略一）、抑制内毒素合成l 类脂A是细菌内毒素最主要的毒性成分，也是细菌生长繁殖的重要物质。l 类脂A的生物合成需多种酶的参与，如乙酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低细菌的

26、生物活性，减少类脂A的合成肝功能衰竭时的抗内毒素治疗l 1、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素l 的产生-抗生素l 2、抑制或减少内毒素的吸收-乳果糖l 3、加速肠道内细菌及内毒素的排出-导泻l 4、增强单核吞噬细胞系统吞噬功能l 5、人工肝支持系统纤维连接蛋白（Fn）l 为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发挥作用，重肝不仅PFn水平显著下降，而且分子形式也可发生改变。l Fn在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析出，形成冷沉淀。l Fn促进巨噬吞噬功能： 1、Fn可黏附细菌 2、促进颗粒性物质摄入治疗之六 并发症的治疗l 感染：占32.

27、4%如自发性腹膜炎、败血症、肺部感染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素l 消化道出血：死于上消化道大出血者占33.8%，应止血、输新鲜血、血小板、凝血酶原复合物等l 肝性脑病：直接死于肝性脑病者占25.6%，应降血氨、维持氨基酸平衡、防治脑水肿等l 肝肾综合症：占7.0%，应扩容、增加肾血流量的药物的应用及利尿等l 严重水电介质紊乱肝性脑病的治疗一、加强基础治疗，保持热量平衡、水电解质平衡l 1、控制饮食中的蛋白质：l 神志清楚，0.5g/Kg，40-80g/日，以植物蛋l 白为主（因芳香氨基酸及含硫氨基酸较少）l 2、维持正氮平衡和液体平衡：l 供给热量，以高渗葡萄糖l 3、维持电解质及酸碱平衡二、促进肝功能的恢复及赶宵旰细胞的迅速再生三、净化肠道肝性脑病的治疗l 四、促进血内、脑内毒性物质的代谢清除l 五、纠正血浆氨基酸失衡l 六、防治并发症如消化道出血l 七、对症治疗l 八、人工肝支持系统或肝移植腹水的治疗l 一般治疗：l 1、营养及监护（精神、扑翼样震颤、出入水量），l 电解质，肾功能l 2、卧床休息l 3、限制水、钠摄入：盐0.5-3g/日，水1000-1500mll 4、利尿：（1）安体舒通