人工合成抗菌药物 刘平

1、刘平刘平 2016.5.262016.5.26主要内容人工合成抗菌药物喹诺酮类磺胺类 甲氧苄啶 硝基呋喃硝基咪唑一、喹诺酮类全合成抗菌药物代表药物代表药物特点特点备注备注第一代 1962-1969 萘啶酸1962、吡咯酸不良反应多已淘汰 第二代1970-1979吡哌酸1974、西诺沙星血药浓度低已较少应用第三代 氟喹诺酮类1980-1996诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星血药浓度高，在组织和体液内分布较广，具有较长的半衰期。临床常用第四代 新氟喹诺酮类1997-至今莫西沙星、帕珠沙星、吉米沙星、加雷沙星、西他沙星对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有很好的疗效，

2、在肺组织浓度高“呼吸道喹诺酮类药物”作用特点 特特 点点临床使用临床使用抗菌活性抗菌活性第一代G-菌有效，绿脓无效中等作用时间短，中枢作用大，耐药，肠道、泌尿系 逐 渐 增 强第二代抗菌活性增强，G- 、部分G+均有效，绿脓杆菌有作用中等，口服吸收少肠道、泌尿系第三代广谱，G-、G+、支、衣、军、分枝，部分厌氧菌较强，口服吸收好，体内较稳定毒性降低敏感菌所致各种感染第四代广谱，G-、G+、支、衣、军、分枝，厌氧菌抗菌活性强，安全性高，半衰期长敏感菌所致各种感染共同特点 主要是三、四代1. 抗菌谱广，抗菌活性强抗菌谱广，抗菌活性强；对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀

3、菌作用，对金黄色葡萄球菌及产酶金黄色葡萄球菌也有良好的抗菌作用；某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌也有作用。 2. . 药代动力学特性好药代动力学特性好：多数药品吸收迅速而完全，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆t1/2相对较长，大多为37小时以上，有些新药t1/2可达15小时。 .细菌对本类药物与其他抗菌药物间无交叉耐药性。 . .临床应用广泛临床应用广泛：适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤、软组织感染。 5. 不良反应少不良反应少（5-10%），大多轻微，常见恶心、呕吐、皮疹等。喹诺酮类药物作用机制

4、1. 拮抗细菌拮抗细菌DNA旋转酶旋转酶哺乳动物与之相似的酶称拓扑异构酶，此类药物对人影响较小。 2.抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶 阻碍细菌的DNA复制而呈现杀菌作用。G+菌菌耐药菌及耐药机制喹诺酮类药物常见耐药菌喹诺酮类药物常见耐药菌 假单胞菌、沙雷菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等。耐药机制耐药机制 基因突变造成的作用靶位改变靶位改变，低度耐药性。 产生保护药物靶点保护药物靶点的蛋白质。 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变与缺失膜孔蛋白通道的改变与缺失，使细菌 对药物通透性降低，引起低浓度耐药。 细菌体内的药物泵出药物泵出作用被激活，将抗菌药排出体外，也使药物在菌体内蓄积减少，形成多重耐药的主要原因。不

5、良反应1.骨及骨关节损害；跟腱炎症，跟腱断裂。2.双相性血糖紊乱。3. 光毒性。4. 精神和中枢神经系统不良反应。5. 心脏毒性，可引起Q-T间期延长和尖端扭转性心律失常。 禁忌症1. 喹诺酮类药可向乳汁移行，妊娠及哺乳妇女妊娠及哺乳妇女禁用。2.患有中枢神经系统病变的患者和以往有神经、精神病史，尤其是癫痫患者禁用癫痫患者禁用。3 3.禁用于1818岁以下岁以下的儿童及青少年（包括外用制剂包括外用制剂）。常用喹诺酮类药物药名药名 抗菌活性抗菌活性MIC90(mg/L)MIC90(mg/L) 阴性菌阳性菌厌氧菌阴沟杆菌克雷伯菌绿脓杆菌流感杆菌淋球菌金葡菌链球菌肠球菌脆弱拟杆菌诺氟沙星0.50.2

6、520.060.00421004128环丙沙星0.030.2510.0150.50.25428氧氟沙星0.50.2520.030.060.5248培氟沙星2240.060.060.52832依诺沙星0.50.580.0613216128洛美沙星1.561.5612.50.10.13.136.2512.516氟罗沙星0.50.520.120.50.5884药动学参数药物药物Po.Po.量量(mg)(mg)CmaxCmax(mg/(mg/ml)ml)T1/2(h)T1/2(h)绝对生绝对生物利用物利用度度% %VdVd(L)(L)总清总清除率除率(L/h)(L/h)尿中原尿中原型排出型排出率率%

7、%AUCAUC(mg(mg* *h/L)h/L)胆汁浓胆汁浓度度诺氟沙星4001.583-435-4510051.625-305.728-30培氟沙星4003.87.5-1190-10013991163依诺沙星4003.703.3-5.880-98175215233氧氟沙星4005.65-785-951201370-90354环丙沙星5002.563.3-4.949-7030739.1229-441217左氧氟沙星2003.065.1-7.11001198.5180-8619.94洛美沙星4003.476.8-8.590-9814015.5470-8627.410氟罗沙星4006.509.1-

8、13100805.0850-7770莫西沙星4004.512913560第三代喹诺酮类药动学比较血药浓度血药浓度氟罗沙星氧氟沙星培氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星半衰期半衰期氟罗沙星培氟沙星氧氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星生物利用度生物利用度氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星环丙沙星诺氟沙星代谢代谢氧氟沙星、依诺沙星主要经肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便排出，胆汁浓度均较高。分布分布体内分布广泛，情况相仿。在临床应用中应注意的问题一.与其他抗生素联合应用1.喹诺酮类+抗假单胞菌的青霉素类药物、头孢他啶、亚胺培南 协同作用2.喹诺酮类+利福平 增加抗菌后效应3.喹诺酮类+

9、氨基糖苷类、磺胺类、呋喃妥因、阿霉素 增加肾毒性，引起急性肾功能衰竭。4.喹诺酮类+-内酰胺酶抑制剂、大环内酯类、克林霉素 、咪唑类 无拮抗作用5.喹诺酮类+氯霉素 拮抗作用（对大肠杆菌）在临床应用中应注意的问题二二. .与一些药物的相互作用与一些药物的相互作用 1.喹诺酮类+茶碱类 使茶碱血药浓度升高，出现心律失常痉挛等。抑制茶碱的肝内代谢。 2.喹诺酮类+制酸药、H2受体拮抗剂 减少喹诺酮吸收，疗效降低。 3.喹诺酮类+非甾体抗炎药 动物癫痫发生率增加。 4喹诺酮类+华法林 凝血酶原时间延长，有抗凝过度的危险。 5.喹诺酮类+环孢素 肾毒性增加，血清肌酐浓度上升。 6.喹诺酮类+含镁、铝、

10、钙、锌、铁等金属制剂 喹诺酮类生物利用度降低，口服吸收下降30%。 以上相互作用的发生率比依次为：依诺沙星环丙沙星 培氟沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 常用喹诺酮类药物诺氟沙星诺氟沙星仅有口服制剂，（片剂、胶囊剂0.1g）第三代中第一个含氟的此类药物，1978年发现，1984年首次在日本上市。主要用于肠道和生殖泌尿道感染。也可用于呼吸、皮肤、软组织、眼睛等感染，但疗效一般。对结核分枝杆菌、支原体以及衣原体无效。本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。蛋白结合蛋白结合率率%血浓血浓度度粪便中的排量粪便中的排量/给药量给药量肾脏及前列腺中的浓度肾脏及前列腺中的浓度/血药浓度血药浓度胆汁胆汁/血血（%）10

11、-15较低可达53%6.6和7.7倍28-30常用喹诺酮类药物环丙沙星环丙沙星 口服、静脉和外用，片剂、缓释片、颗粒、凝胶、乳膏、眼液、泡腾片1.第一个静脉用于全身感染的药物。1986年在菲律宾首先上市。2.体外抗菌活性最强的药物。血浆蛋白结合律40%，可广泛分布于组织和体液中达到有效治疗浓度。胆汁中可超过血药浓度。脑膜炎时可进入脑脊液。3.对G-杆菌的作用最强。对伤寒及TB有效。常用喹诺酮类药物氧氟沙星氧氟沙星1985年在日本上市。1.尿液浓度高达70%-90%，居此类药物之首，其突出特点是在脑脊液中浓度高。无脑膜炎时，可达血药浓度的30-50%，脑膜炎时增至50-75%。对一般菌的抗菌作用

12、是诺氟沙星的3-5倍，2.可作为耳鼻喉及眼科用药。3.可作为伤寒及抗TB杆菌的二线用药。FDAFDA要求此药加黑框，警示该药会增加腱炎及腱断裂要求此药加黑框，警示该药会增加腱炎及腱断裂。常用喹诺酮类药物左氧氟沙星左氧氟沙星特点特点 氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为氧氟沙星的2倍。突出特点是不良反应远小于氧氟沙星，是目前已上市此类药物中最小的，主要是胃肠道反应。注意事项注意事项 1.静滴时间每100ml至少60min.本品不宜与其他药物混合输注。2.肾功能不全的按肌酐清除率应减量或延长给药间隔。20-49ml/min者，首剂0.4g，以后每隔24h给予0.2g；10-19ml/min者，首剂0.

13、4g，以后每隔48h给予0.2g.常用喹诺酮类药物洛美沙星洛美沙星抗菌活性同氧氟沙星，T1/2长，存在抗生素后效应。光敏反应最易发生，随用药时间而增高发生率。如3日疗程为4%，7日为10%。氟罗沙星氟罗沙星 半衰期长（10-20小时),可每日用药1次。常用喹诺酮类药物莫西沙星莫西沙星 适合肺部感染，抗肺炎链球菌活性是环丙沙星的64倍，对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17-33倍。治疗复杂盆腔感染时，需考虑静脉给药，不推荐口服。对结核分枝杆菌有较强活性。重症肌无力者避免使用。-FDA葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，可能引起溶血。常用喹诺酮类药物加替沙星加替沙星抗铜绿假单胞菌作用是环丙沙星的1/4，对

14、呼吸道，MRSA，粪肠球菌及厌氧菌均有较好疗效。需注意有引起严重低血糖和高血糖的病例报告，糖尿需注意有引起严重低血糖和高血糖的病例报告，糖尿病禁用。病禁用。常用喹诺酮类药物格帕沙星格帕沙星抗菌活性强，除对G-菌的抗菌活性外，对呼吸道感染的主要致病菌的活性明显增强，特别是对肺炎链球菌显示出比类药强8-128倍的活性。曲伐沙星曲伐沙星对G+球菌和厌氧菌作用强，用于抗耐青霉素肺炎球菌。副作用光敏、癫痫及心血管。总结表一 氟喹诺酮类CRRT：连续性肾脏替代治疗正常给药正常给药方式方式 调调 整整药品名称药品名称肾功不全调整肾功不全调整肌酐清除率：调整剂量肌酐清除率：调整剂量（Ccr,ml/min)血透

15、患血透患者给药者给药方式方式CRRT治疗患者治疗患者给药方式给药方式减量延长时间左氧氟沙星Po:0.4-0.6g qd+1. 50-90:100%2. 10-50:50% 3. 20:25%-50%血透后按Ccr50-90:100%2. 10-50:100%3. 50-90:100%2. 10-50:50%-100%3. 10:50%血透后按Ccr10给药 表二 氟喹诺酮类正常给正常给药方式药方式 调调 整整药品名称药品名称肾功不全调整肾功不全调整肌酐清除率：调整剂量肌酐清除率：调整剂量（Ccr,ml/min)血透患者血透患者给药方式给药方式CRRT治疗治疗患者给药患者给药方式方式减量延长时间

16、诺氟沙星0.2tid+30：不需调整50-90:100%2. 10-50:50% 3. 50-90:100%2. 10-50:50%-75% 3. 10-12.5,尽量减少给药次数，达到满意杀菌效果的同时，减低不良反应。警惕双硫仑样反应硝基咪唑类临床应用临床应用1.治疗肠内外阿米巴病和阴道滴虫病的首选药。2.广泛用于各种厌氧菌感染。3.口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎，可与其他药物联合治疗幽门螺杆菌感染。可联合抗菌药物用于腹腔、盆腔、肠道手术预防用药。主要作用的病原虫及细菌主要作用的病原虫及细菌1.阿米巴原虫2.滴虫3.贾第鞭毛虫4.厌氧菌T1/2(h）代代表表药药物物甲硝唑8.4替硝唑12

17、.7奥硝唑14.4硝基咪唑类不良反应不良反应甲硝唑甲硝唑1.胃肠道症状，口腔金胃肠道症状，口腔金属味。属味。2.可逆性粒细胞和红细可逆性粒细胞和红细胞减少。胞减少。3.过敏反应，如红斑疹过敏反应，如红斑疹或荨麻疹。或荨麻疹。4.中枢神经系统症状，中枢神经系统症状，如头痛如头痛、癫痫癫痫、周围神周围神经病变和精神错乱。经病变和精神错乱。5.泌尿系统反应，如排泌尿系统反应，如排尿困难尿困难、多尿多尿、尿失禁尿失禁、黑尿等。黑尿等。有引起双硫仑样反应有引起双硫仑样反应、过敏过敏性休克、锥体外系反应、过性休克、锥体外系反应、过敏性紫癜、奇痒留褐色斑的敏性紫癜、奇痒留褐色斑的报道报道替硝唑有引起过敏性休

18、克、过敏哮喘、急性肺水肿、喉头水肿和血压升高等不良反应的报道奥硝唑有引起肝毒性、戒酒硫样反应、静脉炎和无菌性脑炎、心跳骤停等报道左奥硝唑硝基咪唑类药物甲硝唑甲硝唑 灭滴灵口服吸收迅速而完全。单剂给予500mg服用后，1h血浆浓度可达10ug/ml,超过大部分敏感原虫和细菌的平均有效浓度8ug/ml.t1/2为8-10h.可通过血脑屏障，主要经肝脏代谢。甲硝唑甲硝唑本品妊娠安全分级B级-FDA FDA特别警示：对大小鼠有致癌毒性，避免不必要的应用。注意事项注意事项1.代谢产物使尿液呈深红色。2.念珠菌感染者使用本品会使症状加重，需同时给予抗真菌药物。甲硝唑甲硝唑药物相互作用药物相互作用 1）本品可减缓口服抗凝血药(如华法林等）的代谢，而加强其作用，使凝血酶原时间延长。 2）西咪替丁等肝酶诱导剂可使本品加速消除而降效。 3）本品可抑制乙醛脱氢酶，因而可加强乙醇的作用，导致双硫仑样反应。在用药期间和停药后1周内，禁用含乙醇饮料或药品。 禁忌禁忌 有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。 妊娠期妇女及哺乳期妇女禁用。硝基咪唑类替硝唑替硝唑本品妊娠安全分级C级-FDA可口服和注射。肾功能不全时无需调整剂量肝功能减退时需减量。可干扰乙醇的氧化过程，服药期间，禁止饮酒。优点优点：本品体内外抗厌氧菌和