第六节 眼用制剂

1、第六节 眼用制剂一、概述一、概述 眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。主要用于局部治疗，散瞳、缩瞳、降低眼压、抗感染等。（一）分类以及优缺点 1.眼用制剂的分类 可分为液体制剂（滴眼剂、洗眼剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂）、眼用固体制剂（眼膜剂）。 2.优点 与注射相比，眼部给药更方便，简单，经济，病人易于接受；经眼部吸收的药物可避免肝的首关效应；眼部组织与其他组织相比，对于免疫反应不敏感，适用于蛋白质、肽类，这些药物往往口服吸收不明显。 3.缺点 如果药物有刺激，不仅会流泪，还会稀释药物；药物剂量损失：眼部仅有7L容量；药物在眼部停留时间短，时间太长又会对眼部造成阻碍。（二）药物经眼

2、吸收途径 1.眼的结构与生理 眼由眼球、眼内容物和眼附属器三部分组成。眼球位于眼眶内，外形近似圆球，后部有视神经与脑部相连。眼球壁由三种同心层组成，外层为纤维膜，中层为血管膜，内层为视网膜。眼内容物的折光装置由前向后分为房水、晶状体、玻璃体。 2.药物的吸收途径 （1）角膜渗透途径 为眼局部用药的有效途径。角膜房水虹膜睫状肌局部血管网局部作用。 （2）结膜吸收途径 是药物通过眼进入体循环的途径，起全身作用。大致过程为：结膜巩膜眼球后部结膜血管网进入体循环。脂溶性药物一般经角膜吸收；亲水性药物以及蛋白质、多肽类药物不易通过角膜，主要通过结膜和巩膜途径吸收。（三）影响吸收的主要因素 1.角膜的渗透

3、性 角膜为脂质-水-脂质结构。对大多数亲水性药物构成扩散限速屏障，亲脂性很强的药物则很难透过角膜亲水基至层。因此，药物需要适宜的有谁分配系数，分配系数的对数范围在13者可获得最佳渗透。 2.角膜前影响因素 鼻泪导管排除、溢出。结膜囊容量30L，滴眼剂每滴5070L。 为了减少鼻泪导管排除、溢出，可用以下措施：增加制剂粘度；减少给药体积；pH和渗透压；应用眼膏、膜剂、凝胶剂延长药物与角膜接触时间而有利于药物吸收。 3.渗透促进剂的影响 可以提高眼粘膜给药的生物利用度。目前对蛋白质、多肽类药物眼粘膜给药研究多。 4.给药方法 除滴入外，可注射给药。二、滴眼剂二、滴眼剂（一）概念及特点 滴眼剂指直接

4、用于眼部的无菌外用液体制剂。所用溶剂的质量应符合注射用溶剂的规定。滴眼剂可供抗菌、抗炎、收敛、散瞳、缩瞳、局麻、降低眼内压、保护及诊断等。滴眼剂和洗眼剂统称为眼用溶液剂。眼用溶液剂按分散系统分有真溶液、胶体溶液、混悬液、乳浊液等。 （二）滴眼剂的质量要求 1.无菌 按照无菌检查法检查，应符合规定。用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，并不得加入抑菌剂。一般滴眼剂要求无致病菌。 2.可见异物 玻璃等可见异物肯呢过对眼造成刺激或损伤。滴眼剂按照可见异物检查法中注射液项下方法检查。 3.金属性异物 金属性异物可能对眼部造成刺激或严重损伤。除另有规定外，眼用半固体制剂照规定方法检查。 4.pH 正常

5、眼睛可耐受的pH范围为5.09.0，pH68时，无不适感觉，超出范围有明显刺激性。 5.渗透压摩尔浓度 除另有规定外，应与泪眼等渗。眼球能耐受的渗透压范围相当于0.5%1.2%的氯化钠溶液，超过2%就会有明显不适。 6.粘度 滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加药效。适宜粘度为4.05.0Pa*s。 7.稳定性 很多眼用药物是不稳定的，有些药物溶液稳定性差，则可制成眼用混悬剂使用。 其他粒度，沉降体积比、重量差异和装量等质量指标都应符合规定。（三）滴眼剂的附加剂 1.pH调节剂 滴眼液较适合的pH在68之间。常用的缓冲溶液有硼

6、酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液等。 2.等渗调节剂 凡与血浆和泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。在眼用溶液最常用的等渗调节剂为氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、氯化钾、甘油等。 3.抗氧剂 为了避免氧化，改变药性或产生毒性，可加入适当氧化剂。常用氧化剂如亚硫酸钠等。 4.助悬剂与增粘剂 是一类具有粘性的亲水胶体物质。一方面增加分散媒的粘度，另一方面又可以增加药物滞留时间。常用的药物有MC、CMC-Na、HPMC、PVA、PVP等。 5.防腐剂 医用防腐剂用于眼部的，需要满足以下几个条件：抗菌谱广，作用迅速；无毒、无刺激、无过敏；性质稳定，可与主药伍用，对容器无反应。原辅料瓶（塞）配滤（四

7、）眼用液体制剂的制备与质量检查 1.制备工艺流程 药物性质稳定的眼用液体制剂制备流程如上；主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备；对用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装，如安瓿瓶，并按照注射液生产工艺进行，保证安全无菌。 洗涤滤液灭菌灭菌或无菌操作分装质检印字包装滴眼剂 2.制备工艺 中性玻璃瓶贮存药液稳定，遇光不稳定的可选用茶色瓶；塑料包装应选用无毒塑料瓶。与输液不同的是，采用饱和吸收方法处理，先用0.5%1.0%碳酸钠煮沸15min，防冷，刷搓，再用常水冲洗干净，继用0.3%盐酸煮沸15min，常水冲洗干净，最后用过滤的蒸馏水洗净，煮沸灭菌备用。 （1）配液、过滤 药物、附加剂用适量

8、溶媒溶解，必要时可加药用炭处理，经滤棒、垂熔玻璃滤球或微孔滤膜过滤至澄明，加溶媒至足量，灭菌后作半成品检查。 （2）无菌灌装 目前，生产上均采用减压灌装。 （3）质量检查 检查pH、可见异物、金属性异物和装量等质量指标，测定主药含量，检查无菌或微生物限度，均应符合要求。 （4）印字包装 同注射剂。三、眼膏剂三、眼膏剂 1.眼膏剂的概念及特点 眼膏剂指药物与适宜的基质制成的供眼用的膏状灭菌制剂。 与滴眼剂相比，眼膏剂在结膜囊内保留时间过长，属于长效制剂，能减少对眼球的摩擦；适用于不宜使用滴眼剂的小儿。缺点是油腻感并使视物模糊。 2.眼膏基质 常用基质有幼稚型、乳剂型及凝胶型。 （1）凡士林 为液

9、体、半固体与固体烃类的半固体混合物。无刺激，不酸败，有适宜的粘稠性和涂展性；能与多种药物配伍。但是吸水性差。 （2）羊毛脂 为羊毛上脂肪性物质的混合物。本品过于粘稠，不适宜单独作基质，常与凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性。 （3）液状石蜡 为各种液体烃的混合物，主要用于研磨不溶于水的主药。 3.眼膏剂的配制及实例 （1）配制间用具及包装材料的准备 眼膏剂属于灭菌制剂，应在清洁、无菌的条件下配制。对配制间的清洁要求基本上同前述的滴眼剂。 （2）眼膏剂的配置方法 如主药溶于水且稳定，按照比例混合即可，再以倍量稀释；如主药不稳定，必须在无菌条件下将药物通过9号筛，再与基质研和均匀，无菌分装，质量检

10、查合格后包装。 4.眼膏剂的质量控制与稳定性评价 眼膏剂所用原料要求纯度高，且不得染菌；基质应对主药无影响，对眼无刺激；配置与分装严格按无菌操作；眼膏剂的质量要求应按中国药典有关规定。四、眼用注射液四、眼用注射液 1.眼用注射液的概念及特点 眼用注射液指用于眼周围组织注射的药液，或用于眼内注射的药液。 由于眼组织娇嫩，结构精细，因此应符合小伎俩静脉注射的质量标准。 2.眼用注射液原料药、溶剂及附加剂 （1）原料药 符合中国药典规定。 （2）溶媒 注射用水作溶媒，质量符合药典要求。 （3）附加剂 包括等渗调节剂和pH调节剂。常用餐算清哪、氢氧化钠、枸橼酸等调整。 3.眼用注射剂实例 （1）眼用注

11、射剂的制备工艺 与小针剂基本相同。五、眼用新剂型五、眼用新剂型（一）眼用膜剂 眼用膜剂也成眼用膜释药系统，指将药物与高分子成膜材料制成的药膜，植入结膜囊内，药物按一定速率释放的一种新制剂。 1.眼用膜剂的特点 （1）优点 增加药物在眼部的滞留时间，有利于吸收；可以缓慢或恒速释药；给药剂量准确，不会流失；不需多次给药，减少不良反应；可以经非角膜途径进入眼部，靶向给药；比水溶液稳定；可与前体药物等配合，优化工艺。 （2）缺点 有的患者有眼部异物感，放入比较困难。 2.眼用膜剂的分类 （1）半定量释药系统 释药速率先快后慢，一级释药速率。 1）亲水软性角膜接触镜 将亲水软镜浸入药液，吸收药物后放到角

12、膜上，药物可逐渐释出。但每天吸药、佩戴及取出，手续复杂，有些患者不易耐受。 2）眼用药膜 系将药物溶解或均匀分散在成膜材料溶液中经加工制成的薄膜状、植入结膜囊内缓慢释药的眼用制剂。 成膜材料要求性质稳定，无毒性，不降低药效，成膜效果好，成膜具有一定柔软性等。据研究试验，认为以人工合成的高分子化合物聚乙烯醇PVA最好。 小量生产药膜可将聚乙烯醇溶解于水，过滤，加入主药溶解；非水溶性药物可先制成微晶或粉碎成极细腻粉，再用适当方法加以处理分散于成膜材料溶液中。 （2）定量释药系统 定量释药系统主要有：渗透泵式：是将药物装入塑料囊内，囊的一端有一小口，可容药物排出，药囊另一侧室为半渗透囊，内储渗透活性

13、物质。放入水中后，由于渗透作用，促使药物以恒定速率释放；蚀解式：是将药物与高分子化合物制成药膜，在药物释出时，药膜逐渐蚀解；储囊式：是用高分子膜包裹药物，放入水中后，药物能从膜内逐渐释出。只要囊膜内保持一定含药量，囊外液体经常流动更新，释药速率就能保持稳定。 毛果芸香碱药囊就是将毛果芸香碱压成薄膜，外再包以高分子膜，制膜材料是乙烯与醋酸乙烯共聚物。 （二）眼用凝胶剂 1.概述 眼用凝胶剂指将药物与适宜的辅料制成的供眼用的凝胶剂。与传统滴眼剂相比，该形式具有粘度大、不易流失、对眼部刺激性小、药物剂量损失小、滞留时间长等优点；与传统眼膏相比，易于涂展和洗除，更易被患者接受。缺点是对水溶性药物很容易

14、扩散，持续释药时间一般只能达到1224h。 2.水性凝胶剂基质 大多数在水中溶胀成水性凝胶而不溶解。粘附机制通常有：机械嵌合嵌入黏蛋白或组织中的空隙；以非特异性方式与细胞表面结合；与粘膜表面的成分形成新的共价键。 理想的眼用材料为gellan树胶，能在水中形成阴离子多糖，随离子强度的增加，可从溶液变为凝胶。目前常用且研究较多的眼用水性凝胶基质有卡波姆、玻璃酸钠等。 卡波姆商品名为卡波普，为丙烯酸与丙烯基蔗糖教练的高分子聚合物，具有很强的引湿性，可以在水中迅速溶胀，但不溶解；水分散液呈酸性，粘度较低。当用碱中和时，随着大分子逐渐溶解，粘度逐渐上升，在低浓度时形成透明溶液，浓度较大时形成半透明凝胶，在pH611范围时最为粘稠。卡波姆凝胶基质可作为生物粘附机、释放调节剂、助悬剂、增稠剂等。 3.眼用凝胶剂的质量要求 （1）质量要求 细腻、均匀、无固体颗粒；常温时保持胶状，不干涸或液化；必要时可加入保湿剂、防腐剂等；包装材料不与药物或基质发生理化作用；除另有规定外，凝胶剂应置阴凉处（不超过25）、避光保存，并应防止结冰；装置检查、微生物检查等应符合中国药典有关规定。 （三）新型眼用脂质载体制剂 近年来，随着对各种眼表及眼内疾病等治疗的进展，研制了很多脂溶性或水难溶性药物，由于溶解