第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

1、 第第八八章章 第一节第一节 一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物1 基本结构基本结构coor2nr1hh2ncooch2ch2n(c2h5)2 hcl盐酸普鲁卡因cooc2h5h2n苯佐卡因2 2 典型药物典型药物 cooch2ch2n(c2h5)2ch3(ch2)3nhhcl盐酸丁卡因conhch2ch2n(c2h5)2h2nhcl盐酸普鲁卡因胺r1hncoor2化学性质化学性质( () )2. 2. 水解水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因babababa，其余药物其余药物pabapaba3.3. 弱

2、碱性弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定滴定4.4. 溶解性溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。och2ch2n(c2h5)2nhch2ch2n(c2h5)2()1. 1. 芳伯氨基芳伯氨基：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成schiffschiff碱；易氧化变色等碱；易氧化变色等二、酰苯胺二、酰苯胺类类药

3、物的基本结构药物的基本结构与典型药物与典型药物1 1 基本结构基本结构nh c r2or1r3r42 2 典型药物典型药物honhcoch3nhcoch3c2h5o非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）nhcoch2n(c2h5)2ch3ch3hcl盐酸利多卡因nhconc4h9ch3ch3hcl盐酸布比卡因r3r4r1nhcor21.水解芳伯胺基2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸醋酸乙酯3. 对乙酰氨基酚三氯化铁反应4. 弱碱性：叔胺氮原子生物沉淀剂沉淀5. 酰胺氮原子与金属离子络合显色化学性质化学性质 ()( (一一) )重氮化重氮化- -偶合反应偶合反应 分子中存在芳伯胺基或

4、存在潜在芳伯胺基的药物，均可分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性- -萘萘酚偶合生成有色的偶氮染料。酚偶合生成有色的偶氮染料。nh2r+ nano2h+n2+cl-r+na+h2on2+cl-r+ohohnnrnaoh+nacl+h2o第二节第二节 鉴别试验鉴别试验1.1.芳伯胺基芳伯胺基cooc2h5h2n苯佐卡因苯佐卡因h2ncooch2ch2n(c2h5)2hcl盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因h2nconhch2ch2n(c2h5)2hcl盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺橙黄到猩红色沉淀橙黄到猩

5、红色沉淀盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 ch.p.ch.p.（20102010） 鉴别鉴别 （1 1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）：）：取供试品约取供试品约50mg50mg，加稀盐酸，加稀盐酸1m11m1，必要时缓缓煮沸使溶解，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加放冷，加0.1mo1/l0.1mo1/l亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。 nhcoch3ho对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚h3cochnsoonhcoch3醋氯苯砜醋氯苯砜2.2.潜在

6、芳伯胺基潜在芳伯胺基红色沉淀红色沉淀盐酸或硫酸水解盐酸或硫酸水解对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 chpchp（20052005） 鉴别鉴别 （2 2）取本品约）取本品约0.1g0.1g，加稀盐酸，加稀盐酸5m15m1，置水浴中加，置水浴中加热热4040分钟，放冷；取分钟，放冷；取0.5m10.5m1，滴加亚硝酸钠试液，滴加亚硝酸钠试液5 5滴，摇滴，摇匀，用水匀，用水3ml3ml稀释后，加碱性稀释后，加碱性-萘酚试液萘酚试液2m12m1，振摇，即，振摇，即显红色。显红色。cooch2ch2n(ch3)2c4h9hnhno2+cooch2ch2n(ch3)2c4h9nno+h2o白色沉淀白色沉淀3.3

7、.区别盐酸丁卡因区别盐酸丁卡因- -芳香第二胺芳香第二胺( (二二) )三氯化铁反应三氯化铁反应3+fecl3nhcoch3ohnhcoch3o3fe+3hcl（蓝紫色蓝紫色）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚2 2、羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应（具有具有芳酰胺芳酰胺结构结构） （chp2010chp2010鉴别鉴别盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺的方法之一）的方法之一）盐酸普鲁盐酸普鲁卡因胺卡因胺浓过氧化氢浓过氧化氢/ /加热至沸加热至沸羟肟酸三氯化铁三氯化铁羟肟酸铁羟肟酸铁（紫红色）（紫红色）1 1、与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 （具有（具有芳酰胺芳酰胺结构结构） （chp2010chp2010鉴别

8、鉴别盐酸利多卡因盐酸利多卡因的方法之一）的方法之一） 硫酸铜硫酸铜/ /碳酸钠试液碳酸钠试液蓝紫色配合物蓝紫色配合物氯仿层显黄色氯仿层显黄色 氯化钴氯化钴/ /酸性溶液酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀( (三三) )与与金属离子反应金属离子反应暗棕色至棕黑色暗棕色至棕黑色( (四四) )水解产物反应水解产物反应（酯类）（酯类）1 1、盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因10naoh溶液溶液白色白色( (普鲁卡因普鲁卡因) )油状物油状物( (普鲁卡因普鲁卡因) )蒸气（二乙氨基乙醇）蒸气（二乙氨基乙醇）(使润湿的红色石蕊试纸变蓝使润湿的红色石蕊试纸变蓝)油状物油状物消失消失放冷放冷盐酸酸化盐酸

9、酸化白色白色（对氨基苯甲酸）（对氨基苯甲酸）（能溶于过量的盐酸）（能溶于过量的盐酸）2 2、苯佐卡因苯佐卡因h2ncooc2h5 +naohh2ncoona+c2h5ohc2h5oh+i2+naohchi3+hcoona+h2o+nai4655( (五五) )制备衍生物测定熔点制备衍生物测定熔点1 1、盐酸利多卡因盐酸利多卡因 盐酸布比卡因盐酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）三硝基苯酚布比卡因三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）2 2、盐酸丁卡盐酸丁卡因因25硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液5醋酸钠溶液醋酸钠溶液丁卡因硫氰酸盐丁卡因硫氰酸盐（ m

10、p. 131 ）( (六六) )uvuv( (七七) )irir第三节第三节 特殊杂质的检查特殊杂质的检查一、一、盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查中对氨基苯甲酸的检查h2ncooch2ch2n(c2h5)2hclh2ncoohh2n-co2ooo水解 杂质：对氨基苯甲酸杂质：对氨基苯甲酸 杂质来源：水解产生杂质来源：水解产生 检查方法：检查方法：hplc hplc 法法 第四节第四节 含量测定含量测定容量分析方法容量分析方法分光光度法分光光度法 色谱法色谱法亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法非水溶液滴定法non-aqueous

11、titrimetry)一、一、亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)cl-+22+2+arnh2 nano2 hcl arnn nacl h2o1.1.原理原理 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。本法测定。 2. 2. 主要测定条件主要测定条件（1 1）加入适量）加入适量kbrkbr加速反应加速

12、反应- -kbrkbr为催化剂为催化剂nano2+hclhno2+naclhno2+hclnocl（亚硝酰氯）+h2o 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：在盐酸存在下，重氮化反应的机理为： clnarohnnarnonharnhar2no2慢快快加入加入kbrkbr，可增大被测溶液中可增大被测溶液中nono+ +的浓度，所以能加快重氮的浓度，所以能加快重氮化反应速度。化反应速度。（2 2）酸的种类及其浓度）酸的种类及其浓度盐酸盐溶解度大于其硫酸盐盐酸盐溶解度大于其硫酸盐在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为：hbrhbrhcl hcl h h2 2soso4 4 hnohn

13、o3 3加入盐酸：加入盐酸： 重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成防止生成偶氮氨基偶氮氨基化合物，而影响测定结果化合物，而影响测定结果cl-+22+2+arnh2 nano2 hcl arnn nacl h2o（3 3） 反应温度反应温度 ar-nncl- + h2o ar-oh + n2+ hcl jp，usp，bp：15 ; ch.p 1030（4 4）滴定速度：先快后慢）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/32/3处，滴定液一次大部分处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定放下，近终点时方

14、改为慢速滴定 防止防止hnohno2 2挥发分解挥发分解3 3. .指示终点方法：指示终点方法： ch.p2010 ch.p2010采用采用永停滴定法永停滴定法指示终点。指示终点。（三）紫外分光光度法（三）紫外分光光度法 ch.p2010 ch.p2010采用此法测定注射用盐酸丁卡因的含量。采用此法测定注射用盐酸丁卡因的含量。（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法-含有弱碱性氮原子含有弱碱性氮原子 ch.p2010 ch.p2010采用此法测定盐酸布比卡因的含量。采用此法测定盐酸布比卡因的含量。( (四四) )hplchplcch.p2010ch.p2010采用此法测定盐酸利多卡因注射液的含

15、量。采用此法测定盐酸利多卡因注射液的含量。（补充）提取容量法（补充）提取容量法n基本原理：盐酸普鲁卡因是一种有机碱盐，能溶于水，基本原理：盐酸普鲁卡因是一种有机碱盐，能溶于水，不溶于有机溶剂，而游离碱普鲁卡因则相反。实验采用氨不溶于有机溶剂，而游离碱普鲁卡因则相反。实验采用氨试液将盐碱化，以氯仿提取游离碱。蒸去氯仿，加定量过试液将盐碱化，以氯仿提取游离碱。蒸去氯仿，加定量过量的标准硫酸液，用标准氢氧化钠回滴即可。量的标准硫酸液，用标准氢氧化钠回滴即可。n实验步骤：精密吸取本品适量（约与普鲁卡因实验步骤：精密吸取本品适量（约与普鲁卡因0.20g0.20g相当）相当）置分液漏斗中，加氨试液置分液漏

16、斗中，加氨试液3ml3ml成碱性，分次用氯仿提取，每成碱性，分次用氯仿提取，每次提取液滤过，合并氯仿液，滤器用少量氯仿洗净，洗液次提取液滤过，合并氯仿液，滤器用少量氯仿洗净，洗液与滤液和并。在水浴上蒸发至近干，加中性乙醇与滤液和并。在水浴上蒸发至近干，加中性乙醇5ml5ml与与0.025m0.025m硫酸液硫酸液25ml,25ml,再在水浴上加热至氯仿的臭气完全挥干，再在水浴上加热至氯仿的臭气完全挥干，放冷，加甲基红指示液数滴，用放冷，加甲基红指示液数滴，用0.05m0.05m氢氧化钠液滴定剩余氢氧化钠液滴定剩余的硫酸，即得的硫酸，即得 。以盐酸普鲁卡因为例以盐酸普鲁卡因为例1 1盐酸普鲁卡因

17、胺常用的鉴别反应有盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有a. a. 重氮化重氮化偶合反应偶合反应b. b. 羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应c. c. 氧化反应氧化反应d. d. 磺化反应磺化反应e. e. 碘化反应碘化反应 2 2采用亚硝酸钠法测定含量的药物有采用亚硝酸钠法测定含量的药物有a. a. 苯巴比妥苯巴比妥b. b. 盐酸丁卡因盐酸丁卡因c. c. 苯佐卡因苯佐卡因d. d. 醋氨苯砜醋氨苯砜3 3下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者定含量者a. a. 乙酰水杨酸乙酰水杨酸b. b. 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠c. c. 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚d. d. 普鲁卡因普鲁卡因e. e. 苯佐卡因苯佐卡因 4. 4. 亚硝酸钠滴定法中，加亚硝酸钠滴定法中，加kbrkbr的作用是的作用是a. a. 添加添加brbr b. b. 生成生成nono+ +brbr c c. . 生成生成hbrhbrd. d. 生成生成brbr2 2 e. e. 抑制反应进行抑制反应进行 5 5亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有的方法有a. a. 自身指示剂法自身指示剂法b. b. 内指示剂法内指示剂法c. c. 永停法永停法d. d. 外指示剂法外指示剂法e. e. 电位法电位法 6 6. . 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸以下