第九章免疫遗传学

1、第十章免疫遗传学免疫遗传学研究的内容w 免疫遗传学是免疫学与遗传学相互渗透发展起来的一门边缘学科。w 主要研究抗原、抗体及它们之间相互作用的遗传本质，基因重徘产生免疫的多样性，免疫应答过程中的遗传调控和抗原、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性物质的基因调控以及免疫缺陷的遗传学问题。w 免疫系统对“自己”与“非己”的识别。w 对“自己”成分的免疫耐受，对“非己”成分的免疫应答w 这涉及细胞间的信息传递、细胞内信号传递和能量转换等生命过程的基本特性，对生命活动的研究有着重要意义。第一节免疫学基本概念1、免疫的概念w immune（免疫，免疫的）是从拉丁文immunis衍生而来的，其原意是免除服役或

2、免除课税之意。w 在相当长时期内，免疫在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫免疫过程免疫是指对传染因子的再次感染有抵抗力。这是机体在初次感染后对该传染因子产生了免疫应答的结果。免疫的现代定义w 机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。w 这些维持机体稳定性的反应，通常对机体是有利的；但在某些条件下也可以是有害的。w 所以，免疫的现代概念可以概括地指机体识别和排除抗原性异物的功能，即机体区分自身和异己（self-nonself)的功能。2、天然免疫和获得性免疫 w 2.12.1天然免疫：天然免疫：w 通过自身天然存在的屏障结构如皮肤、粘膜、血液和淋巴组织中的吞

3、噬细胞、自然杀伤细胞以及各种细胞因子来实现的一种防御机制。为种系所特有。 2.22.2获得性免疫获得性免疫 w 由于与外源性物质接触而被诱导或激活的，对不同的分子具有高度特异性，并且每一次接触后其防御能力就进一步增强。2.3获得性免疫的特征w 两大特征：w （1）记忆；w （2）可增强天然免疫的防御能力，能够直接或集中地作用在抗原进入部位而更有效地清除抗原。 2.4获得性免疫的类型w 体液免疫：体液免疫：由血液中的抗体分子介导，能特异地识别和清除抗原，可通过血清或血浆传递给未免疫者。w 细胞免疫：细胞免疫：由T细胞介导，可通过细胞从已免疫者传递给未免疫者。 3、免疫应答的分期w 1 识别期识别

4、期w 指淋巴细胞表面特异性的抗原受体与抗原结合的过程。w 2 激活期激活期w 指识别特异性抗原后淋巴细胞的反应过程：增殖、淋巴细胞分化（由识别细胞分化为清除细胞）w 3 效应期效应期w 指淋巴细胞被抗原激活后行使清除抗原的功能，在效应期发挥作用的细胞称为效应细胞。 二、免疫系统由主宰或执行机体免疫功能的器官、组织、细胞和分子所组成的一个系统称为免疫系统（Immune System）。 哺乳动物能产生IgM,IgG,IgA;人类则可产生全部五类免疫球蛋白：IgM,IgG,IgA,IgD,IgE。 免免疫疫系系统统免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子中枢免疫器官中枢免疫器官胸腺骨髓外周

5、免疫器官外周免疫器官淋巴结黏膜脾脏淋巴细胞的发生、分化、成熟的场所，并具有调控免疫应答的功能扁桃体成熟免疫细胞在这些部位执行应答功能淋巴细胞淋巴细胞:T细胞, B细胞, NK细胞等辅佐细胞辅佐细胞:巨噬细胞,树突状细胞等其它细胞其它细胞:肥大细胞，有粒白细胞等膜型膜型 :BCR, TCR, MHC,CD分子等分泌分泌型型 :抗体, 补体和细胞因子等1、免疫系统的功能w 免疫系统的生理功能主要有免疫系统的生理功能主要有：w 免疫防御免疫防御w 免疫稳定免疫稳定w 免疫监视免疫监视 1.1免疫防御免疫防御w 机体的免疫系统在正常情况下，能有效地抵御外来病原生物的侵袭，并能消除感染。w 当这种抗菌素

6、感染免疫反应强烈时，可引起超敏反应，过低时，可引起持续感染或免疫耐受。1.2免疫稳定免疫稳定w 机体的各种免疫细胞，能清除自身体内的一些异常细胞，消除其对机体正常生理功能的影响，维持自身内环境的稳定性。w 当免疫稳定异常时，可损伤正常组织出现自身免疫病。1.3免疫监视免疫监视w 清除体内突变的细胞。w 该功能失调时，机体可出现恶性肿瘤。三、中枢免疫器官w 1 1、骨髓、骨髓w 2 2、胸腺、胸腺w 3 3、腔上囊（鸟类）、腔上囊（鸟类）1、骨髓w 骨髓是各种免疫细胞的发源地。w 是B细胞、K细胞、NK细胞成熟的场所。w 抗体产生的主要部位。与外周淋巴器官相比，骨髓可缓、持久地大量产生抗体。在再

7、次免疫应答中发挥重要作用。骨髓干细胞 骨髓干细胞可分化为淋巴干细胞和髓样干细胞，前者发育成淋巴细胞；后者分化形成红细胞、粒细胞、单核/巨噬细胞系和巨核细胞系 。 2、胸腺w T细胞分化和成熟的场所。w 生成胸腺激素胸腺素、胸腺生成素、淋巴细胞刺激因子等。w 形成对自身抗原耐受性维持自身稳定Thymus3、腔上囊w 是位于禽类尾椎泄殖腔上方的一个囊状淋巴组织，也称法氏囊。w B细胞在腔上囊中分化成熟，切除会造成抗体缺陷。四、外周免疫器官w 1、淋巴结及淋巴小结w 2、脾脏1、淋巴结及淋巴小结w 人体全身约有500-600个淋巴结（lymph node），主要位于非粘膜部位。w 淋巴结内的淋巴细胞

8、75%为T淋巴细胞，25%为B淋巴细胞。淋巴小结w 淋巴小结多在粘膜部位。w 在未受抗原激刺前为初级淋巴滤泡，刺激后为次级淋巴滤泡。滤泡内主要为B细胞及其母细胞，还有巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等。淋巴管和淋巴结2、脾脏w 为人体最大淋巴器官。w 分为白髓和红髓。白髓、红髓交界处为移行区，是淋巴细胞和抗原物质进出的通道。w 脾脏中B细胞占60%，T细胞约占40%。脾脏的功能w （1）是全身血液的过滤器；w （2）是各种免疫细胞居住、增殖并进行免疫应答及产生免疫效应物质的重要基地；w （3）是合成吞噬细胞增强激素的主要场所。 五免疫细胞w 1造血干细胞w 2淋巴细胞系w T细胞B细胞、NK细胞、

9、LAK细胞、TIL细胞w 3单核吞噬细胞系统w 4其他抗原呈递细胞1造血干细胞w 在人和动物周围血中，存在形态不同、功能各异的多种血细胞，有红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板。w 各种血细胞都起源于共同的祖先细胞，即造血干细胞。（1）造血干细胞的概念w 造血干细胞（hemopoietic stem cell, HSC）w 是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中，成人骨髓是干细胞的主要来源。w 在造血组织中所占比例甚少，约为有核细胞的1/105。（2）造血干细胞形态w 是一种嗜碱性独核细胞，大小约为8m，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有

10、2个核仁，染色质细而分散，胞浆呈浅蓝色，不带颗粒。w 在形态上与小淋巴细胞极其相似，但淋巴细胞体积较小，染色质浓染，核仁不明显且有细胞器。因此很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。图：造血干细胞形态（3）造血干细胞分化w 可包括三级分化水平：w 多能干细胞（pleuripotent stem cell）w 定向干细胞（committed stem cell）w 成熟的子代细胞图：干细胞分化2淋巴细胞系（1）T细胞This T cell (blue), one of the immune systems principal means of defense, identifies th

11、e molecular signature of a dendritic cell (green) at a contact point called the immunological synapse. If the immunological synapse signals the presence of a foe, the T cell will attack.T细胞的发育w 来源于骨髓的淋巴样干细胞，是由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成。w 由于它成熟故称为T细胞。w 成熟T细胞由胸腺迁出，移居于周围淋巴组织中淋巴节的副皮质区和脾白髓小动脉周围，并可经血液组织淋巴血液再循环周游全身以

12、发挥免疫调节和细胞免疫功能。T Cellw 不同功能成熟的T细胞均属小淋巴细胞，在形态学上不能区分，但可借其细胞膜表面分子不同加以鉴别。 图： T Cell Developmentw 由于这些分子在T细胞表面相当稳定，故可视为T细胞的表面标志，可以用以分离鉴定不同功能的T细胞。图： T细胞主要表面分子 （2）B细胞Scanning electron micrograph of a B cell isolated with the B Cell Isolation Kit.(Courtesy of Prof. Groscurth, Zrich, Switzerland.) 图：B细胞 B细胞的发

13、育w B细胞首先证明是在鸟类淋巴样器官法氏囊内发育成熟的，故称之为B细胞。w 哺乳类动物的B细胞在胚胎早期是在胚肝，晚期至出生后则在骨髓内分化成熟。w 成熟B细胞可定居于周围淋巴组织，如淋巴结的皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。图： B Cell Development图：B细胞膜主要表面分子w B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。体内含有识别抗原特异性不同的抗体分子，其多样性是来自千百万种不同的B细胞克隆。w 每一B细胞克隆的特性是由其遗传性决定的，可产生一种能与相应抗原特异结合的免疫球蛋白分子。w 外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的1015。（3）自然杀伤细胞（）自然杀伤细胞（NK细胞）细

14、胞）w NK细胞来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，特别是存在于脾中，由于其胞浆中含有颗粒故亦称为大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocyte，LGL）。 NK细胞NK细胞的功能w 从系统发生看，NK细胞被认为是原始杀伤T细胞，但它没有抗原识别受体，能杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，所以是非特异杀伤作用，但无MHC分子的限制性，故名自然杀伤细胞。 w NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞，但对正常未感染细胞无杀伤作用。w NK细胞可杀伤某些肿瘤细胞株，特别是对造血细胞来源的肿瘤细胞更为敏感，但不是对所有肿瘤细胞均有作用。 （4）淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokine a

15、ctivated killer cells, LAK） 人或小鼠淋巴细胞白介素-2（IL-2） 活化增殖 LAK 在体外能杀伤自体和异体新鲜肿瘤细胞，但对自体和异体外周血淋巴细胞无杀伤作用 杀伤性T细胞（5）肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte, TIL）人和动物肿瘤组织中分离出的淋巴细胞 白介素-2（IL-2） 活化增殖 TIL杀伤瘤细胞的作用更强，且具有特异性。肿瘤浸润淋巴细胞六、抗原w 抗原是指能与相应克隆的淋巴细胞上独特的抗原受体特异性结合，诱导（活化或抑制）淋巴细胞产生免疫应答的物质。（一）与抗原相关的概念w 1、免疫原性w 2、免疫反应性w

16、 3、半抗原1、免疫原性（immunogenicity） w 指引起免疫应答的性能，包括诱导产生抗体及效应T淋巴细胞。w 一种抗原的免疫原性是由其化学性质和宿主因素决定的。具有免疫原性的物质称为免疫原（immunogen）。 免疫应答2 免疫反应性（immuno reactivity）w 与免疫应答产物相互作用起反应的性能。w 它只涉及抗原分子与抗体分子或T细胞抗原受体分子（TCR）间的相互作用，即分子与分子的相互作用。 w 只是抗原分子表面的有限部位能与抗体分子结合，称此部位为抗原决定簇（antigen determinant）或表位（epitope）。 补体介导的溶菌反应3半抗原（hapt

17、en） w 有些小分子（分子量小于4000D）本身不能引起免疫应答，但能与已产生的相应抗体结合。w 这种物质只有与载体蛋白（ carrier protein ）结合后，才能具备免疫原性。w 这种只具有免疫反应性而无免疫原性只具有免疫反应性而无免疫原性的物质称为半抗原（ hapten ）或不完全抗原（ incomplete antigen）。 半抗原与抗体结合半抗原的性质举例蛋白质抗原蛋白质抗原P机体半抗原H无免疫原性抗体P蛋白质抗原P半抗原H抗体P、抗体H半抗原H有免疫反应性 （二）决定免疫原性的因素w 1.化学性质及结构复杂性w 2.分子大小w 3.分子构象和易接近性w 4.异物性w 5.免

18、疫途径和抗原剂量w 6.机体方面的因素（三）特异性和交叉反应w 1.抗原决定簇w 2.抗原抗体反应的特异性w 3.交叉反应 1.抗原决定簇w 是指：抗原性物质表面决定该抗原特异性的特殊化学基团，是免疫应答和免疫反应具有特异性的物质基础。 抗原决定簇w 抗原决定簇是很小的，其大小相当于相应抗体的结合部位。w 它们可由5-7个氨基酸、单糖或核苷酸残基组成，其中有些残基在与抗体结合时，比其它残基起更大作用，因而具有免疫优势（Immunodominance）。2.抗原抗体反应的特异性w 特异性（specificity）：是指物质之间的相互吻合的针对性，是免疫应答和免疫反应中的一个重要因素。 w 免疫学鉴定、诊断和防治之所以能广泛应用和行之有效就是基于免疫应答和免疫反应具有特异性。 抗原抗体特异结合3.交叉反应w 抗原除与其相应的抗体发生特异性反应外，还与其他抗体发生反应称为交叉