抗恶性肿瘤药

1、 n2006年肿瘤被世界卫生组织定义为年肿瘤被世界卫生组织定义为“可以控制可以控制 的慢性非传染性疾病的慢性非传染性疾病”。 n近三十年近三十年,全球癌症发病数以年均全球癌症发病数以年均3%5%的速的速 度递增。度递增。 n数据显示数据显示, 中国每年新增癌症患者中国每年新增癌症患者200万人。万人。 目前癌症患者生存和治愈患者仅为目前癌症患者生存和治愈患者仅为13%。 n“癌症已成为一个全球性公共健康问题。癌症已成为一个全球性公共健康问题。” 近代肿瘤化疗的进展近代肿瘤化疗的进展 n1940s 1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶环磷酰

2、胺、氟尿嘧啶 1970s 1970s 顺铂、阿霉素顺铂、阿霉素 1990s 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s 2000s 靶向靶向治疗治疗 对恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、介对恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、介 入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！ G1 DNA合成前期 S DNA复制期 G2 RNA, Pr合成期 M 有丝分裂期 G0 休眠细胞休眠细胞 是肿瘤复发的根源是肿瘤复发的根源 对药物敏感性高对药物敏感性高 生长比率 (growth fraction, GF) 增殖期细胞数 总细胞数 GF 较大

3、：增殖迅速的肿瘤 如急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌 GF 较小：增长缓慢的肿瘤 如慢性白血病、多数实体瘤 GF= 细胞程序性死亡 (programmed cell death, PCD), 即凋亡 (apoptosis) 是一种主动的，由基因介导的细胞自身死 亡过程，多数抗肿瘤药都能引起肿瘤细胞 PCD 耐药/多重耐药性 (multi-drug , MDR) 指肿瘤细胞耐药甚至对没使用过的、结构 和机制均不同的药物产生交叉耐药的现象。 一、根据作用的不同肿瘤细胞增殖周期： n周期非特异性药物（周期非特异性药物（CCNSA） 能杀灭增殖各期的肿瘤细胞 如烷化剂、抗肿瘤抗生素 n周期特异性药物

4、（周期特异性药物（CCSA） 特异性杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞 如甲氨蝶呤、长春碱类 二、根据作用机制：二、根据作用机制： 干扰核酸生物合成核酸生物合成，又称抗代谢药（S期） 甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等 干扰蛋白质合成蛋白质合成（M期） 长春碱类、紫杉醇、门冬酰胺酶 u影响RNA转录转录 u 放线菌D、柔红霉素 u影响DNA结构和功能结构和功能药 环磷酰胺、白消安、顺铂等 l激素类激素类药物 肾上腺皮质激素、雄/雌激素 作用机制：作用机制： 结构与核酸代谢物相似，作为伪代谢底物伪代谢底物干扰代 谢，抑制 DNA、RNA合成 作用特点： F属CCSA，主要作用于S期 F起效慢 F大多

5、数对白血病有效 (5-FU除外) F长期应用可产生抗药性 F选择性不高、不良反应常见 n作用机理：作用机理：叶酸拮抗药 n MTX结构与叶酸相似抑制二氢叶酸 还原酶四氢叶酸(FH4)生成 dTMP合成 DNA合成受阻 临床应用临床应用 1. 急性白血病，对儿童急淋疗效好 2. 恶性葡萄胎、绒癌 3. 其他 如银屑病、类风关等 不良反应不良反应 1.口腔、胃肠道粘膜损害 2.骨髓抑制 3.脱发 4. 肝肾损害、皮炎、致畸作用 药理作用 5FU5fdUDP 与脱氧氧尿苷酸(dUDP)竞争 脱氧胸苷酸(UMP)生成 Uracil 5fluorouracel HN N H O O HN N H O O

6、 F n临床应用临床应用 1.恶性葡萄胎和绒癌：为首选药 2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌。肝A注射 对肝癌有一定疗效 3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 npo吸收差，多为iv给药，穿透性好 n胃肠道黏膜损伤、骨髓抑制。脱发长期 给药，可见“手足综合症” 作用机制作用机制 Ara-C Ara-CTP 抑制DNA多聚 酶抑制DNA复制 n主要用于急粒、急单：诱导治疗，单 用缓解率28 n骨髓抑制较严重 药理作用药理作用 6-MP硫代次黄嘌呤核苷酸(TIMP)/硫代肌苷酸 腺苷酸(AMP),鸟苷酸(GMP)生成 n主要用于急淋缓解期的维持治疗。 n常见胃肠道黏膜损伤和骨髓抑制 作用机制作用机制

7、抑制核苷酸还原酶胞苷酸转变为脱氧核 苷酸 适应症适应症 1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉 耐药性 2.缓解黑色素瘤 长春碱类 药物：长春碱( vinblastin; VLB) 长春新碱( vincristin; VCR) 机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 微管装配与入锤体形成 作用于 M期期，使有丝分裂停止于中期 VLB：淋巴瘤、绒癌；与博来霉素 和顺铂连用治疗转移性睾丸癌 VCR：急淋、恶性淋巴瘤(20)、 乳癌(20)、肺癌 VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠 VCR：骨髓抑制不明显，外周神经 炎明显 n来源：紫杉及红豆杉 n机制：抑制有丝分裂纺锤体形成 n适应症：广谱 卵巢癌(30

8、)、乳癌 (50)、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、白 血病 n不良反应：超急性过敏反应、中性粒细胞 、心脏毒性 嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌素放线菌素 D( Dactinomycin) 机制： 嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间， 抑制RNA多聚酶抑制mRNA合成 1.绒癌：恶性葡萄胎 2.肾母细胞瘤：手术+放线菌素放线菌素 D +放疗 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细 胞瘤 不良反应：不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸 胎等 药理作用：药理作用： 嵌入DNA之间抑制mRNA生成和DNA复制 特点：抗瘤谱广、疗效高 适应症：适应症： 乳癌、肺癌、骨肉瘤、何杰金氏病、

9、胃癌、 肝癌、膀肮癌、肉瘤 除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失 常或心衰等心脏毒性 终身累计剂量应400 mgm2 柔红霉素柔红霉素(daunorubicin,DNR) 小儿急淋(60)、急粒 烷化剂烷化剂 机制：机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2) 与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、 COOH或磷酸起作用 形成交连或脱碱基DNA断裂细胞死亡 特性：特性： 1.CCNSA 2.广谱 缺点：缺点： 选择性低，毒性大： 常见黏膜和骨髓毒性，对肺、胃肠、 生殖系统、肝肾亦有毒性，致畸 n氮芥类 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、 美法仑等 n乙撑亚胺类 六甲嘧啶、塞替哌 n羟化磺酸脂

10、类 白消安 n亚硝脲类 卡莫司汀（卡氮芥） n三氮烯类 特点： 1.起效快：iv 3 min内起效 2.作用时间短：数min被破坏，但作用 后果持久 作用机制：作用机制： CTX 磷酰胺氮芥烷化DNA 肝脏细胞色素P450 n抗瘤谱广，应用广泛 n可po，化疗指数较多种烷化剂大 n大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持 续给药 1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏 病、网织细胞瘤，有效率5090 2.卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、精 原细胞瘤 3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解 4.自身免疫性疾病 1.骨髓抑制 2. 脱发较其他烷化剂大(3060) 3 .出血性膀胱炎出血性膀胱炎：由代谢物丙烯醛

11、刺 激膀胱引起。 巯乙磺酸钠可预防 特点： n选择性高、抗瘤谱广 n主要用于乳腺癌、卵巢癌等 n刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、 腹内、膀胱内注射 n胃肠反应少而轻 慢粒首选; 有效率8090%,缓解期34年 卡莫斯汀卡莫斯汀(卡芥氮，卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好：用于原发性脑瘤、脑转移瘤、 脑膜白血病 丝裂霉素丝裂霉素(Mitomycin，MMC) 药理作用：药理作用： 与 DNA双链交叉联结抑制DNA复制 /DNA断裂。属CCNSA 适应症：适应症： 抗瘤谱广：乳癌、胃癌、结/直肠癌、胰 癌、胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤 1. 明显的骨髓抑制 2. 心脏毒性：突发心衰 3.

12、肾毒性，肝功异常，间质性肺炎 4. 漏出血管外可致坏死 作用机制：与Fe3+的复合物嵌入A-T碱基对 处 使 DNA单链断裂 适应症：适应症： 1.鳞状上皮癌、食道(首选)、头颈、阴茎、 外阴、宫颈癌 2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治 n肺炎样症状与肺纤维化 可致死 与剂量正相关70岁，14.5； 70 岁，68 n皮肤毒性：红肿，角化过度，溃疡等 n脱发、指趾肿胀 药理作用： 与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏 DNA结构与功能 适应症： 1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完 全缓解、部份治愈 2.食道癌：+平阳、+VCR，有效70 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 顺铂：

13、 n肾毒性：用药同时大量输液，必 要时应用利尿药NaCl溶液 n胃肠反应、听力 、神经炎 卡铂：骨髓抑制 n分子分子靶向靶向治疗治疗 Targeting Therapy 在细胞分子水平上，针对明确的肿瘤标志性 靶位而设计的治疗药物。药物进入体内后选 择性与肿瘤的特异性靶位相结合，产生效应 使肿瘤细胞死亡，而无损正常的组织细胞， 因此，分子靶向治疗也称为“生物导弹”。 nIL-2 诱导诱导LAK细胞细胞 n粒细胞集落刺激因子 非格司亭非格司亭 n粒/巨噬细胞集落刺激因子 沙莫司亭沙莫司亭 n单克隆抗体 利妥昔单抗利妥昔单抗 抗抗CD20 群司珠单抗群司珠单抗 抗表皮生长因子抗表皮生长因子R 1.

14、 疗效低：药物选择性低，需68疗程。 2. 毒性大：(1)胃肠反应； (2)骨髓抑制； (3)脱发； (4)肝肾损害 3. 耐药性 n近期毒性近期毒性 共有的毒性反应：共有的毒性反应：出现较早，损伤增殖迅速的 细胞组织，如胃肠道黏膜、骨髓和毛囊等，相应 引起胃肠道反应、骨髓抑制及脱发等反应。 特有的毒性反应：特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大 量用药后，可累及肾、肝、心、肺等重要器官。 n长期毒性长期毒性 在长期生存的患者，三致即致突变、致肿瘤和 致畸胎。表现为新发恶性肿瘤或子代畸胎等。 目的： 1.抗瘤效果 2.耐药瘤株产生 3.药物毒副作用 常依据病理免疫组化分型， 按国际标准方案联

15、合用药。 1根据细胞增殖动力学规律考虑 实体瘤实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异 药物，后用周期特异药物 急性白血病急性白血病：用药先后与实体瘤相反 联合应用作用于不同时期药分别打击 各期细胞以提高疗效 (1)序贯抑制：序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制 例：羟基脲羟基脲 AraC 核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶 (2)互补抑制互补抑制 抑核酸合成药+直接损伤生物 -DNA的修复 大分子的药物 阿霉素阿霉素 + 环磷酰胺环磷酰胺 抑制mRNA合成、 破坏 DNA DNA复制 治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效 不同毒性药物合作，疗效，不毒性 如抑制骨髓药(