细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用课件

1、细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用1 细菌耐药机制及碳青霉稀类细菌耐药机制及碳青霉稀类 抗生素的应用抗生素的应用 吉林省人民医院 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用2 细菌耐药原因细菌耐药原因 细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制 抗感染治疗应遵循的原则抗感染治疗应遵循的原则 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用3 细菌耐药原因细菌耐药原因： 1、缺乏行政和法律界定、缺乏行政和法律界定 2、畜牧养殖业中广泛使用，导致细菌的驯化和进化、畜牧养殖业中广泛使用，导致细菌的驯化和进化 3、抗菌素压力过大、抗菌素压力过大-泛耐菌产生泛耐菌产生 (1)(1)三代头孢菌素过量使用三代头孢菌素过量使用-E

2、SBLs -ESBLs ESBLs ESBLs 大肠杆菌、肺克、其他肠杆菌科大肠杆菌、肺克、其他肠杆菌科 MRSA MRSA 甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌 VRE VRE 万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌 (2)(2)四代头孢菌素过量使用四代头孢菌素过量使用- -鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 （3 3）碳青霉烯类过量使用）碳青霉烯类过量使用- -鲍曼不动杆菌，绿脓杆菌鲍曼不动杆菌，绿脓杆菌 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用4 耐药的主要机理耐药的主要机理 产生灭活酶 靶位改变 低通性屏障作用(膜通透性下降及生物被膜) 主动外运 细胞缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性 细菌耐药机制及碳

3、青霉稀类抗生素的应用5 细菌耐药机制细菌耐药机制 -内酰胺类内酰胺类 细胞壁通透性降低，与PBPs亲和 力与结合力降低，产-内酰胺酶，自溶 氨基甙类氨基甙类 摄入减少，产钝化酶，核糖体30S亚 基改变，EH下降和PH下降，降低氨基甙活性 大环内脂类大环内脂类 核糖体50S亚基改变，局部PH下降 可降低活性 四环素类四环素类 药物外流加快，细菌体内积蓄减少， 核糖体30S亚基 改变，产生灭活酶 氯霉素氯霉素 摄入减少，产生氯霉素乙酰转移酶 林可类林可类 核糖体50S亚基改变 万古霉素万古霉素 不易产生耐药性 喹诺酮类喹诺酮类 细胞外膜OMPF降低，摄入减少， 膜传导通道改变胞内积蓄减少等 细菌耐

4、药机制及碳青霉稀类抗生素的应用6 关于关于ESBLs的临床要点的临床要点 1.1.产产-内酰胺酶内酰胺酶 克雷伯菌属，大肠杆菌多见克雷伯菌属，大肠杆菌多见 2.能水解青霉素及能水解青霉素及、IVIV代头孢菌素的代头孢菌素的 -内酰胺环内酰胺环 （头孢他啶、头孢曲松、头孢（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）噻肟、头孢吡肟） 并并氨曲南氨曲南 上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，检验师也要上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，检验师也要 报耐药，临床医师也不能使用报耐药，临床医师也不能使用-内酰胺类抗生内酰胺类抗生 素素。 3.头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响 4.ESBL

5、s多数可被克拉维酸抑制。多数可被克拉维酸抑制。 马忠森马忠森 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用7 AmpC酶的临床要点酶的临床要点 概概 念：念：AmpCAmpC酶由酶由AmpCAmpC基因编码的、主要由基因编码的、主要由 染色体介导的诱导酶。染色体介导的诱导酶。 产酶菌产酶菌: :肠杆菌属肠杆菌属( (阴沟肠杆菌等阴沟肠杆菌等) )， G-G-菌菌: :弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、 铜绿假单孢菌属、莫根菌属。铜绿假单孢菌属、莫根菌属。 耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单 环类和酶抑制剂环类和酶抑制剂 其控制基因其控

6、制基因(AmpC基因基因)可突变为持续过量产可突变为持续过量产 酶株！酶株！ 近年质粒介导的产近年质粒介导的产AmpC酶株增加酶株增加 选择药物：选择药物：四代头孢、碳青酶烯类四代头孢、碳青酶烯类 马忠森马忠森 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用8 金属酶的临床要点金属酶的临床要点 是以金属离子为中心的一大类是以金属离子为中心的一大类B内酰胺酶，最早腊样内酰胺酶，最早腊样 杆菌、芳香黄杆菌、芽孢杆菌、军团菌产金属酶，近杆菌、芳香黄杆菌、芽孢杆菌、军团菌产金属酶，近 年粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、嗜水气单胞年粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、嗜水气单胞 菌和鲍曼不动杆菌等相继产生金属酶，

7、多由染色体介菌和鲍曼不动杆菌等相继产生金属酶，多由染色体介 导，对克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦不敏感，而且导，对克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦不敏感，而且 能水解包括碳青霉烯类的能水解包括碳青霉烯类的B内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。 分为三个亚群：分为三个亚群： 来自菌种来自菌种耐药耐药敏感敏感 3a假单胞菌、绿脓、鲍曼假单胞菌、绿脓、鲍曼 金属酶作底物最多金属酶作底物最多 青霉素、头孢菌素类、青霉素、头孢菌素类、 碳青霉烯类碳青霉烯类 3b嗜水气单胞菌芳香黄杆菌嗜水气单胞菌芳香黄杆菌碳青霉烯类碳青霉烯类青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素 真正意义上碳青霉烯酶真正意义上碳青霉烯酶 3c军团菌军团

8、菌头孢菌素，碳青霉烯头孢菌素，碳青霉烯 酶酶 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用9 中国产ESBLs细菌的发生率高 1. 汪复，中国感染与化疗杂志 2009; 9(5):325 ESBLs(+)56.2%56.2% 3752/66783752/6678 ESBLs(-)43.8%43.8% 2926/66782926/6678 2008年年ESBLs发生率：发生率：CHINET，中国，中国1 大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率 ESBLs(+)43.6% 1611/3693 ESBLs(-)56.4% 2082/3693 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率 *ESBLs=

9、超广谱内酰胺酶 (Extended-Spectrum -lactamase ) 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用10 中国包括头孢菌素类和喹诺酮类在内的抗生素 对产ESBLs肠杆菌科细菌的耐药率很高 1. 汪复，中国感染与化疗杂志 2009; 9(5):325 耐药率（耐药率（% %） 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用11 l 住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要）住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要） l 入住入住ICUICU（ ICU ICU中中ESBLESBL株发生率最高）株发生率最高） l 各种插管和机械通气（独立危险因素）各种插管和机械通气（独立危险因素） l

10、 血透血透 l 近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘）近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘） l 肠道病原菌定植肠道病原菌定植 l 抗生素，尤其是氧亚氨基抗生素，尤其是氧亚氨基-内酰胺类药物的使用史内酰胺类药物的使用史 u环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产ESBLs的危险因素的危险因素 u近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素 院内产院内产ESBLs细菌感染风险因素细菌感染风险因素 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用12 l 加强对病原菌及其药敏监测，提高标本送检率：加强对病原菌及其药

11、敏监测，提高标本送检率：早期发现早期发现 MDRMDR菌株菌株, , 减少经验用药和盲目用药，有效控制感染减少经验用药和盲目用药，有效控制感染 。 l 控制耐药菌株的传播：控制耐药菌株的传播： u隔离产隔离产ESBLs ESBLs 菌患者菌患者: : 慢性重症患者是产慢性重症患者是产ESBLsESBLs菌的主要来源。菌的主要来源。 u严格的护理措施：控制流行的重要手段。严格的护理措施：控制流行的重要手段。 如洗手、器械单用、排如洗手、器械单用、排 泄物处理等泄物处理等 l 合理使用抗菌素合理使用抗菌素: : u滥用抗菌素滥用抗菌素, , 特别是广谱抗菌素特别是广谱抗菌素, , 是寄生是寄生ES

12、BLESBL菌株的重要原因。菌株的重要原因。 u用广谱抗菌素治疗轻微感染促使质粒介导的耐药性的广泛传播。用广谱抗菌素治疗轻微感染促使质粒介导的耐药性的广泛传播。 u-内酰胺类抗生素的限制使用内酰胺类抗生素的限制使用 u抗生素的策略性替换：大量使用某种抗生素是选择性产生特定耐抗生素的策略性替换：大量使用某种抗生素是选择性产生特定耐 药株的主要危险因素。药株的主要危险因素。 对对ESBLsESBLs的预防的预防 俞云松 超广谱B-内酰胺酶研究概况 中国抗生素杂志 2003, 28,712 张阳根 超广谱内酰胺酶研究进展 Jiangxi J. Med Lab Sci. 2007, 25, 254 细

13、菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用13 Drugs2010;70(3) 感染类型感染类型病原体来源病原体来源一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗a a 全身感染（主要指全身感染（主要指 菌血症、肺炎、腹菌血症、肺炎、腹 腔内败血症、复杂腔内败血症、复杂 性尿路感染【尿脓性尿路感染【尿脓 毒症】）毒症】） 社区获得性社区获得性厄他培南厄他培南阿米卡星阿米卡星 院内获得性院内获得性亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁西司他丁 美罗培南美罗培南 阿米卡星阿米卡星 非复杂性尿路感染非复杂性尿路感染 社区获得性社区获得性磷霉素磷霉素b b呋喃妥英呋喃妥英b、阿莫、阿莫 西林西林/ /克拉维酸克拉维酸 院内获得性院

14、内获得性磷霉素磷霉素b b呋喃妥英呋喃妥英b 、阿、阿 莫西林莫西林/ /克拉维酸克拉维酸 a a：需要体外敏感性试验支持：需要体外敏感性试验支持 b b：磷霉素及呋喃妥因对于其他非大肠埃希菌尿路细菌疗效不佳：磷霉素及呋喃妥因对于其他非大肠埃希菌尿路细菌疗效不佳 产产ESBLs的细菌推荐的治疗方案的细菌推荐的治疗方案 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用14 抗感染治疗应遵循的原则：抗感染治疗应遵循的原则： 目标治疗目标治疗 明确了病源菌，获得了抗生素敏感性实验结果明确了病源菌，获得了抗生素敏感性实验结果 经验治疗经验治疗 尽可能保证初始治疗的正确尽可能保证初始治疗的正确 根据感染部位根据感染

15、部位- -可能的病原菌可能的病原菌 根据发病场所根据发病场所- -可能原发病可能原发病 根据年龄情况根据年龄情况 当地细菌感染的流行病学资料当地细菌感染的流行病学资料 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用15 根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物 总体住院病人背景总体住院病人背景 医院获得性感染（医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外）病原排序（国内、外） 革兰阴性菌革兰阴性菌6090% 革兰阳性菌革兰阳性菌4010% 铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌、 肠球菌，还包括病毒、支原体等肠球菌，还包括病毒、

16、支原体等 社区获得性感染（社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外）病原排序（国内外） 革兰阳性菌革兰阳性菌5580% 革兰阴性菌革兰阴性菌4520% 其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡 氏菌氏菌 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用16 根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物 医院获得性感染病原排序（国外）医院获得性感染病原排序（国外）ICU背景背景 金葡菌金葡菌31.7% 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌29.8% 不动杆菌属不动杆菌属 9.9% 真菌真菌14.0% 大肠埃西氏杆菌大肠埃西氏杆菌6.8% 肠球菌肠球菌

17、5.4% （西欧（西欧17国，国，2001） 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用17 根据发病场所根据发病场所_ _判断感染病原微生物判断感染病原微生物 医院获得性感染病原排序（国外医院获得性感染病原排序（国外） 呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAPVAP） 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 7075%7075% 金葡菌金葡菌 2033%2033% 混合感染混合感染 40%40% 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用18 根据细菌感染的流行病学资料根据细菌感染的流行病学资料 了解本地区的细菌感染的流行病学资料最了解本地区的细菌感染的流行病学资料最 为重要。为重要。 目前国内目前国内 HAPHA

18、P：肺克、大肠、绿脓、鲍曼、嗜麦芽：肺克、大肠、绿脓、鲍曼、嗜麦芽 窄食假单胞菌窄食假单胞菌 CAPCAP：肺炎链球菌：肺炎链球菌40%40%、流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌36%36%、 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌14%14%、大肠杆菌、大肠杆菌7%7%、卡他莫、卡他莫 拉菌拉菌5%5% 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用19 感染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗 HAPHAP或重症或重症CAPCAP发病率及死亡率高发病率及死亡率高 初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化 不充分治疗可增加死亡率不充分治疗可增加死亡率 推荐使用广谱抗生素治疗推

19、荐使用广谱抗生素治疗HAPHAP或重症或重症CAPCAP。 ( (美国胸科协会美国胸科协会1993)1993) 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用20 开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌 4848 72h72h后根据细菌学检测结果调整抗生素后根据细菌学检测结果调整抗生素 更有针对性更有针对性 (2001.3(2001.3布鲁塞尔布鲁塞尔) ) 感染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用21 l 一步到位，不要越位一步到位，不要越位 l 经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况及经验性用药应根据本地区细

20、菌流行病学状况及 药敏资料确定药敏资料确定 l 适用于严重或危及生命的患者，一般不适用适用于严重或危及生命的患者，一般不适用 CAPCAP 碳青霉烯碳青霉烯+ +斯沃斯沃+ +抗真菌药抗真菌药 (2001.7(2001.7阿姆斯特丹阿姆斯特丹) ) 感染性疾病的经验治疗感染性疾病的经验治疗降阶梯治疗降阶梯治疗 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用22 碳青霉烯抗生素使用的原则碳青霉烯抗生素使用的原则 病原菌明确：病原菌明确： MDRMDR肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染 用用I I类碳青霉烯类碳青霉烯 (Ertapenem) 铜绿或鲍曼铜绿或鲍曼 用用IIII类碳青霉烯类碳青霉烯 (imipe

21、nemormeropenem) 非耐药非耐药 (MDR)(MDR)菌感染菌感染 限制使用碳青霉烯限制使用碳青霉烯 病原菌不明确：病原菌不明确： 晚发性或中、重度晚发性或中、重度HAP/VAP 高度怀疑高度怀疑MDR菌感染，包括产菌感染，包括产ESBL和和AmpC菌菌 具有感染具有感染MDR菌的危险因素菌的危险因素 以往抗生素治疗失败，尤其三代头孢无效以往抗生素治疗失败，尤其三代头孢无效 可作为一线治疗药物治疗、产可作为一线治疗药物治疗、产ESBL重症感染的首选重症感染的首选 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用23 Indications for ErtapenemIndications fo

22、r Ertapenem 对对G G- -菌包括菌包括MDRMDR肠杆菌科细菌具有高抗菌活性肠杆菌科细菌具有高抗菌活性 甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球 菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性；菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性； 嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎等对本品高度敏感。嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎等对本品高度敏感。 但对但对MRSAMRSA、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌 属等细菌对本品耐药。属等细菌对本品耐药。 对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱对大多数青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱-内酰内酰 胺酶稳定，但可被金属酶水解。胺酶稳定，但可被金属酶水解。 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用24 细菌耐药机制及碳青霉稀类抗生素的应用25 1. 1.引起耐药的危险性与使用不成比例引起耐药的危险性与使用不成比例 - -对对MDRMDR病原体极小的选择压力病原体极小的选择压力 2.