胃癌姑息治疗-修改版唐勇汇编

1、 Her2 IHC 2+/FISH+，IHC3+ 进展进展期胃癌患者行姑息化疗期胃癌患者行姑息化疗 意义明确意义明确 可延长生存近一年可延长生存近一年 二、姑息一线治疗：获益肯定 胃癌姑息化疗药物选择原则胃癌姑息化疗药物选择原则 - 疗效稳定可靠，生存获益明显疗效稳定可靠，生存获益明显 - 有坚实的循证医学证据有坚实的循证医学证据 - 一般采用联合用药一般采用联合用药 - 充分考虑充分考虑“利弊利弊”（疗效与副作用）（疗效与副作用） 二、姑息一线治疗：选药原则 胃癌姑息化疗常用药物（胃癌姑息化疗常用药物（2000年前）年前） n 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、丝裂霉素、依托泊甙

2、、顺铂、多柔比星、 表柔比星表柔比星 n 上诉药物的组合方案包括：上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMTX、 EAP、ELF、CF、ECF n 经过多项经过多项期期临床研究对比，临床研究对比，CF方案高效、方案高效、 低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案方案 疗效更高，但毒性限制其使用疗效更高，但毒性限制其使用 二、姑息一线治疗：常用药物、方案 二、姑息一线治疗：CF、ECF由来 研究名称研究名称化疗方案化疗方案病例数病例数RR(105%)P值值中位生中位生 存时间存时间 P值值 EORTC 1991 FAM FAMTX 103 105 9 41 0.0

3、00129w 42w 0.004 MSKCC 1992 FAMTX EAP 30 30 33 20 NS7.3m 6.1m NS MRC 1997 FAMTX ECF 108 111 21 45 0.0025.7m 8.9m 0.009 EORTC 2000 FAMTX ELF CF 133 132 134 12 9 20 NS6.7m 7.2m 7.2m NS JCOG9205 2003 5-Fu FP UFTM 105 105 70 12 36 6 30%30%，并有，并有心脏毒性心脏毒性 ECF方案的改良方案：方案的改良方案：REAL2研究研究 - 卡培他滨与卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂

4、与顺铂可替换、奥沙利铂与顺铂可替换 二、姑息一线治疗：ECF改良方案 - EOX方案有效率更高，生存期更长，且方案有效率更高，生存期更长，且 严重粒缺更低严重粒缺更低 ECF N=263 ECX N=250 EOF N=245 EOX N=244 P值：ECF vs EOX RR（%）41464248 1 year OS (%)37.740.840.446.8 OS (mo)9.99.99.311.20.025 二、姑息一线治疗：DCF方案 化疗化疗 方案方案 DCF N=221 CF N=224 P值值 RR （%) 37250.01 PFS (mo） 5.63.70.0004 OS (mo

5、) 9.28.60.02 DCFCF G3-4G3%G3- 4 G3% 白细胞降低白细胞降低1818212657 中性粒细胞减少中性粒细胞减少144657031 贫血贫血40185726 血小板减少血小板减少1783013 胃炎胃炎46216127 腹泻腹泻4319188 感染感染2813167 感觉神经异常感觉神经异常17863 - DCF方案：方案：V325研究研究 高效、高毒高效、高毒 - 后续许多研究探索改良后续许多研究探索改良DCF方案降方案降低其毒低其毒 性性 新化疗方案选择：新化疗方案选择：START研究研究(S-1 vs DS) 二、姑息一线治疗：DS方案 DOC+S-1S-1

6、 G3 /4 (G3 %) G3 /4 (G 3 %) 白细胞59 /9 (21.9) 6 /2(2.6) 中性粒细胞减少44 /46 (29.0) 11 /2 (4.2) 血小板2 /2 (1.3) 2 /0 (0.6 ) 血红蛋白30 /3 (10.6) 20 /1 (6.7) 发热性中性粒细 胞减少 8 /1 (2.9) 0 /0 (0.0) AST1 /1 (0.6) 6 /0 (1.9) ALT3 /0 (1.0 ) 4 /0 (1.3) 胆红素3 /1 (1.3 ) 4 /1(1.6) 恶心17/0 (5.5) 10/0 (3.2) 呕吐 8/1 (2.9) 6 /1 (2.2)

7、腹泻9 /0 (2.9) 14 /1 (4.8) 治疗相关死亡1 ( 0.3% ) 0 ( 0.0% ) - 在在S-1的基础上添加多西他赛改善的基础上添加多西他赛改善OS、 PFS和和RR，但也导致血液学毒性增加，但也导致血液学毒性增加 进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs三药？三药？ - 双药联合毒性更低，新方案双药联合毒性更低，新方案RR提高，提高，OS延长延长 - 小样本小样本II期研究对比提示三药无优势，暂无大期研究对比提示三药无优势，暂无大 型临床试验结果型临床试验结果 - 身体条件适合患者可考虑三药方案身体条件适合患者可考虑三药方案 - 充分考虑充

8、分考虑“利弊得失利弊得失”，一般推荐双药，一般推荐双药 二、姑息一线治疗：推荐双药 分子靶向治疗药物应用：分子靶向治疗药物应用：ToGA研究研究 HER2-阳性阳性 进展期进展期胃癌患者胃癌患者 (n=584) 5-FU 或卡培他滨或卡培他滨a + 顺铂顺铂 (n=290) R a由研究者的判别来选择 由研究者的判别来选择 5-FU 或卡培他滨或卡培他滨a + 顺铂顺铂+ 赫赛汀赫赛汀 (n=294) 分层因素分层因素 局部局部进展期进展期或转移性或转移性 胃体部胃体部 vs 胃食管连接部胃食管连接部 可测量可测量 vs 不可测量不可测量 ECOG 评分评分 0-1 vs 2 卡培他滨卡培他滨

9、 vs 5-FU 全球、多中心、随机、开放全球、多中心、随机、开放III期临床研究期临床研究 3807 位患者接受筛选位患者接受筛选 810 HER2-阳性阳性 (22.1%) 二、姑息一线治疗：分子靶向治疗 ToGA研究：主要研究终点研究：主要研究终点OS 时间时间 (月月) 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 11.113.8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.

10、8 0.9 1.0 0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 FC + T FC 事件事件 167 182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p 值值 0.0046 中位中位 OS 13.8 11.1 处于风险处于风险 的患者数的患者数 二、姑息一线治疗：分子靶向治疗 IHC2+/FISH+ 或或 IHC3+患者的患者的OS (探索性分析探索性分析) 11 3 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 363432302826242220181614121086420 时间时间 (月月) 11.816.0 FC + T

11、 FC 事件事件 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 中位中位 OS 16.0 11.8 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 处于风险处于风险 的患者数的患者数 二、姑息一线治疗：分子靶向治疗 二、姑息一线治疗：分子靶向治疗 ToGA研究中研究中赫赛汀赫赛汀心脏毒性（不显著）心脏毒性（不显著） 赫赛汀治疗赫赛汀治疗注意事项：注意事项： -

12、使用前及使用过程中评估心功能使用前及使用过程中评估心功能 - 出现显著左室功能减退考虑停药出现显著左室功能减退考虑停药 - 不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用 心脏不良事件，心脏不良事件， n（%） XP/FP N=290 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+XP/FP N=294 心衰心衰 G3-42(1)1(1) LVEF下降，下降， 无症状无症状 （基线及每（基线及每12 周检测）周检测） 50% 50%及下及下 降降10% 2(1.1) 2(1.1) 14(5.9) 11(4.6) 致死性事件致死性事件2(1)2(1) 胃癌赫赛汀治疗胃癌赫赛汀治疗的欧盟的欧

13、盟标准标准 0 FISH + 可接受赫赛汀治疗可接受赫赛汀治疗 IHC 肿瘤标本肿瘤标本 二、姑息一线治疗：赫赛汀适应症 +1+2+3 0-2 最佳支持治疗最佳支持治疗 2分或存在分或存在 全身化疗禁忌全身化疗禁忌 PS评分评分 进展期胃癌患者一线治疗进展期胃癌患者一线治疗 Her-2检测检测 阴性阴性 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ 化疗（化疗（XP/FP） FP及其替代方案及其替代方案，身体条，身体条 件允许者可件允许者可加多西紫杉醇加多西紫杉醇 或表阿霉素三药联合方案或表阿霉素三药联合方案 IHC2+/FISH+ IHC3+ 二、姑息一线治疗：选择程序 三、姑息二线治疗：效果肯定 二线化疗作用得

14、到广泛认同二线化疗作用得到广泛认同 - 德国德国AIO期研究（期研究（2011年）：小样本仅年）：小样本仅40例，例， 伊立替康单药组较最佳支持治疗伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长延长(4.0m vs 2.4m) - 韩国一项多中心韩国一项多中心期临床研究期临床研究（2012年年）确定二）确定二 线化疗地位线化疗地位 - 英国英国COUGAR-02研究（研究（2014年）年） 三、姑息二线治疗：DTX or CPT-11 韩国研究：韩国研究： 随机入组随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，例，69 例给予最佳支持治疗例给予最佳支持治疗BSC，试验

15、组，试验组133例给予单药化疗例给予单药化疗 SLC（多西他赛或伊立替康）（多西他赛或伊立替康） uOS：BSC 3.8月月vs SLC 5.3月月p=0.007 多西紫杉醇多西紫杉醇5.2月月 伊立替康伊立替康6.5月月 u单药化疗耐受性好单药化疗耐受性好 三、姑息二线治疗：DTX 英国英国COUGAR-02研究：研究： 随机入组随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食 管管 胃食管结合部及胃腺癌患者胃食管结合部及胃腺癌患者168例，例，84例最佳支持治疗，例最佳支持治疗， 84例多西紫杉醇单药化疗例多西紫杉醇单药化疗 uOS：BSC 3.6月

16、月vs多西组多西组 5.2月月p=0.01 u化疗组症状控制更好，毒性耐受可化疗组症状控制更好，毒性耐受可 三、姑息二线治疗：选药原则 二线化疗方案选择？二线化疗方案选择？ - 紫杉醇紫杉醇 vs 伊立替康？伊立替康？ 日本日本期临床试验期临床试验WJOG4007，头对头比较伊立替康或，头对头比较伊立替康或 周剂量紫杉醇（周剂量紫杉醇（wPTX）二线化疗疗效，）二线化疗疗效，OS无差异无差异 （8.4月月 vs 9.5月月, p=0.38） - 单药单药 vs 联合方案？联合方案？ PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无及类似方案治疗失败后二线治疗暂无期研究报道联期研究报道联 合方案情况。一项日

17、本研究纳入合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二治疗失败患者二 线行伊立替康联合顺铂双周方案线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替方案与伊立替 康单药治疗对比，联合组康单药治疗对比，联合组PFS延长，延长，OS无差异无差异 三、姑息二线治疗：分子靶向治疗 二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用 （VEGFR-2单抗单抗Ramucirumab IMC-1121B） 2项全球多中心项全球多中心期临床试验期临床试验 - REGARD研究：确定研究：确定Ramucirumab单药有效单药有效 - RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜研究：联

18、合紫杉醇疗效可喜 三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐 研究名称研究名称化疗方案化疗方案病例病例 数数 中位无进展生中位无进展生 存时间存时间(月月) P值值中位生存中位生存 时间（月）时间（月） P值值 REGARDRamucirumab 安慰剂 238 117 2.1 1.3 0.000 1 5.2 3.8 0.047 RAINBOWRAM+wPTX wPTX 330 335 4.4 2.9 0.000 1 9.6 7.4 0.017 Ramucirumab单抗单抗FDA批准上市应用于批准上市应用于进展期进展期 胃癌二线治疗胃癌二线治疗 RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，亚组分析示亚

19、洲人群获益不明显， 需进一步临床试验验证需进一步临床试验验证 三、姑息二线治疗：选药原则 二线治疗方案选择原则：二线治疗方案选择原则： - 根据一线治疗情况，若一线治疗结束根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后个月后 进展，特别是大于进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治年进展者可考虑原方案治 疗疗 - 一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立 替康单药是推荐方案替康单药是推荐方案 - 若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂 类治疗类治疗 - 抗血管生成分子靶向药物新药值得期待抗血管生成分子靶向药物新药值得期

20、待 四、姑息三线化疗 继续化疗疗效不佳，缓解率小于继续化疗疗效不佳，缓解率小于5% 多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验 我国自主开发新型我国自主开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 阿帕替尼阿帕替尼(YN968D1) 完成完成II期、期、期研究期研究 根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持 治疗治疗 四、姑息三线治疗：阿帕替尼 组织学确认转移性组织学确认转移性 胃癌胃癌,且接受至少且接受至少 两次化疗后失败两次化疗后失败 年龄年龄 18-70岁岁 PS 0-1 足够肝肾骨髓功能足够肝肾骨髓功能

21、 可测量疾病可测量疾病 N=144 A组，安慰组，安慰剂剂组（组（n=48） C组组,425mg阿帕替尼阿帕替尼BID（n=46） 主要终点主要终点 PFS* R B组组, 850mg阿帕替尼阿帕替尼QD（n=47） 主要终点；主要终点；PFS 次要终点：次要终点：ORR、DcR 、OS、QoL 阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃 癌的随机，安慰剂对照，平行的癌的随机，安慰剂对照，平行的II期多中心期多中心 试验试验 四、姑息三线治疗：阿帕替尼 A:Placebo 1.40月月 B:850mg QD 3.67月月 C:425mg BID 3.20月月

22、阿帕替尼阿帕替尼 HR95% CIP A vs B0.180.10-0.34 0.001 A vs C0.210.11-0.38 0.001 B vs C1.220.68-2.20=0.511 主要终点：主要终点：PFS 四、姑息三线治疗：阿帕替尼 A:Placebo 1.40月月 B:850mg QD 3.67月月 C:425mg BID 3.20月月 阿帕替尼阿帕替尼 次要终点：次要终点：OS（ITT人群）人群） A:Placebo 2.50月月 B:850mg QD 4.83月月 C:425mg BID 4.27月月 HR95% CIP A vs B0.370.22-0.62 0.001

23、 A vs C0.410.24-0.72= 0.0017 B vs C1.280.75-2.17=0. 119 四、姑息三线治疗：阿帕替尼 III期期试验证实试验证实对于经历过二线或者更多线治疗对于经历过二线或者更多线治疗 失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以失败的转移性胃癌患者，阿帕替尼可以显著延显著延 长其无进展生存期及总生存期，且副作用低长其无进展生存期及总生存期，且副作用低 甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即 将上市，临床推荐剂量为将上市，临床推荐剂量为850mg qd，28天为一天为一 个周期个周期 五、最佳支持治疗 预防或减轻进展期胃癌患

24、者的痛苦，缓解症状预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状 贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化 疗患者尤为重要疗患者尤为重要 常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等 需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物 治疗在内的各种治疗手段积极处理治疗在内的各种治疗手段积极处理 常用一线化疗方案列表 DCF方案方案多西他赛多西他赛 75mg/m2 iv d1;顺顺 铂铂 75mg/m2 iv d1; 5-Fu 750mg/m2 civ 24h d1-5, Q3w(V325研究研究) 多西他赛多西他赛 40mg/m2 iv d1;顺铂顺铂 40mg/m2 iv d3;四氢叶酸四氢叶酸 400 mg/m2 iv d1;5-Fu 400 mg/m2 iv d1;5- Fu 1000mg/m2 civ24h d1-2, Q2w （NCCN指南推荐指南推荐） ECF方案方案表柔比星表柔比星 50 mg/m2 IV d1；顺铂；顺铂