肺癌分类与分子靶点课件

1、肺癌组织学分类与分子靶点肺癌组织学分类与分子靶点 郑州大学第二附属医院郑州大学第二附属医院 肿瘤科肿瘤科 张中冕张中冕 1Word肺癌分类与分子靶点 既往肺癌的组织学分类既往肺癌的组织学分类 小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC) 燕麦细胞型燕麦细胞型 复合型复合型 非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC) 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 大细胞癌大细胞癌 腺鳞癌腺鳞癌 肉瘤样癌肉瘤样癌 其他其他 2Word肺癌分类与分子靶点 腺癌腺癌 是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤 ，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实 性伴有

2、粘液的生长方式，或者上述表现混合存在性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在 是目前肺癌发病率最高的是目前肺癌发病率最高的 类型约占类型约占40-50 3Word肺癌分类与分子靶点 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 是一种起源于支气管上皮的变型角化和是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间或细胞间 桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同 而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较 差的肿瘤中不显著差的肿瘤中不显著 占肺癌的比例为占肺癌的比例为20-30 绝大多数由吸烟引起绝大多数由吸烟引起 4Word肺癌分类与分

3、子靶点 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌的分类（肺腺癌的分类（2011年）年） u浸润前病变浸润前病变 非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生 原位腺癌（原位腺癌（3cm原来的原来的BAC） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性 u微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性 5Word肺癌分类与分子靶点 u 浸润性腺癌浸润性腺癌 肺腺癌，肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性之前的非粘液性BAC) 肺腺癌，肺腺癌， 以腺泡样生长

4、方式为主以腺泡样生长方式为主 肺腺癌，肺腺癌， 以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主 肺腺癌肺腺癌 ，以微乳头状生长方式为主，以微乳头状生长方式为主 肺腺癌，肺腺癌， 以实性生长方式为主以实性生长方式为主 （透明细胞腺癌、印戒细胞癌）（透明细胞腺癌、印戒细胞癌） 变异型变异型 l 浸润性黏液型腺癌（浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型之前的黏液型BAC） l 胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌） l 胎儿型腺癌胎儿型腺癌 l 肠型腺癌肠型腺癌 6Word肺癌分类与分子靶点 精炼诊断 NSCLC-NOS 7Word肺癌分类与分子靶点 8Word肺癌分类与分子靶点 9Word

5、肺癌分类与分子靶点 肺癌小标本：鉴别诊断以减少 NSCLC NOS 10Word肺癌分类与分子靶点 11Word肺癌分类与分子靶点 小标本活检及细胞学分类小标本活检及细胞学分类 2004年年WHO分类分类 IASLC/ATS/ERS的最新分类的最新分类 腺癌腺癌 混合性混合性 腺泡样腺泡样 乳头状乳头状 实性实性 清晰呈现腺癌的形态学表现：清晰呈现腺癌的形态学表现： 腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括 在在2004年年WHO分类中的微乳头状腺癌）分类中的微乳头状腺癌） Comment：若为单纯的鳞屑样生长：若为单纯的鳞屑样生长注意注意 在这个小标本中，

6、不能排除存在浸润成分在这个小标本中，不能排除存在浸润成分 细支气管肺泡癌（非粘液型）细支气管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意： 不能排除存在浸润成分）不能排除存在浸润成分） 细支气管肺泡癌（粘液型）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）粘液型腺癌（描述呈现的类型） 胎儿型胎儿型腺癌伴胎儿型腺癌伴胎儿型 粘液型（胶样）粘液型（胶样）腺癌伴胶样型腺癌伴胶样型 印戒细胞印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征 透明细胞透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征腺癌伴（描述呈

7、现的类型）及透明细胞特征 在在2004年年WHO的分类中无对应的分类中无对应绝大多绝大多 数为实性腺癌数为实性腺癌 无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）： 非小细胞癌，支持腺癌非小细胞癌，支持腺癌 Trvis WD, et l. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285. 12Word肺癌分类与分子靶点 手术切除标本中肺腺癌的手术切除标本中肺腺癌的ISLC/TS/ERS 分类分类 肺腺癌 浸润前病变 浸润性腺癌 微浸润腺癌（ 3cm ，以鳞屑样生长方式 为主且浸润5mm） 浸润性腺癌变异型 非典型腺瘤样增生 原位腺癌（ 3cm，之前的BC

8、） 非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型 以鳞屑样生长方式为主（浸润 5mm ，之前的非粘液型BC） 以腺泡样生长方式为主 以乳头状生长方式为主 以微乳头状生长方式为主 以实性生长方式为主伴粘蛋白产 生 浸润性粘液型腺癌（之前的粘液 型BC） 胶样型腺癌 胎儿型腺癌（低级别、高级别） 肠型腺癌 非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型 Trvis WD, et l. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285. 13Word肺癌分类与分子靶点 鳞屑样生长方式鳞屑样生长方式 14Word肺癌分类与分子靶点 肺腺癌，肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主 15Word肺

9、癌分类与分子靶点 肺腺癌，乳头样、 微乳头样生长方式 16Word肺癌分类与分子靶点 MUC1 17Word肺癌分类与分子靶点 肺腺癌，肺腺癌， 腺泡样生长方式腺泡样生长方式 18Word肺癌分类与分子靶点 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索 主要的主要的 组织学亚型组织学亚型 分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现 相关的基因相关的基因 信号通路信号通路 非粘液性非粘液性 AIS及及MIA TTF-1 + (100%) EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30% KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30% GGN，部分，部分 实体性结节实体性结节

10、未知未知 鳞屑样鳞屑样 (非粘液性非粘液性) TTF-1 + (100%) EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30% EGFR扩增：扩增：20-50% KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10% BRAF突变：突变：5% 部分实体性结节部分实体性结节 GGN或实体性结节或实体性结节 低细胞周期刺激低细胞周期刺激 乳头状乳头状 TTF-1 + (90-100%) EGFR突变：突变：10-30% EGFR扩增：扩增：20-50% KRAS突变：突变：3%(缺乏缺乏KRAS) ERBB2突变：突变：3% p53突变：突变：30% BRAF突变：突变：5% 实体性结节实体性结节 低细胞周期刺激低

11、细胞周期刺激 高高EGFR 高高notch IS，原位腺癌；MI，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子 Trvis WD, et l. J Thorc Oncol 2011; 6(2):244- 285. 19Word肺癌分类与分子靶点 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索 主要的主要的 组织学亚型组织学亚型 分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现 相关的基因相关的基因 信号通路信号通路 腺泡样腺泡样 TTF-1 + 或或 KRAS突变在吸烟者中突变在吸烟者中(20%) EGFR突变突变5% P53突变：突变：4

12、0% 实体性结节实体性结节 高高PDG 低低EGFR 低血管新生低血管新生 微小乳头状微小乳头状 KRAS突变突变(33%) EGFR突变突变(20%) BRAF突变突变(20%) 未知未知未知未知 IS，原位腺癌；MI，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子 Trvis WD, et l. J Thorc Oncol 2011; 6(2):244- 285. 20Word肺癌分类与分子靶点 实性腺癌伴粘液实性腺癌伴粘液 21Word肺癌分类与分子靶点 22Word肺癌分类与分子靶点 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的

13、探索 主要的主要的 组织学亚型组织学亚型 分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现 相关的基因相关的基因 信号通路信号通路 实体性实体性 TTF-1(70%) MUCI阳性阳性 KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30% EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30% EGFR扩增：扩增：20-50% EML4/ALK易位易位5% p53突变：突变：50% LRPIB突变突变 INHBA突变突变 实体性实体性 高细胞周期刺激高细胞周期刺激 高血管新生高血管新生 高高JAK-STAT 低低notch 浸润型粘液性浸润型粘液性 腺癌腺癌 TTF-1(0-33%阳性阳性) KRAS突变：突变：8

14、0-100% 无无EGFR突变突变 MUC5+MUC6+MUC2+ 实变，充气支气管征；实变，充气支气管征； 较较GGO少见少见 未知未知 IS，原位腺癌；MI，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子 Trvis WD, et l. J Thorc Oncol 2011; 6(2):244- 285. 23Word肺癌分类与分子靶点 24Word肺癌分类与分子靶点 肺腺癌病理诊断肺腺癌病理诊断 标本取材的分类标本取材的分类： 手术切除标本、小活检及细胞学。手术切除标本、小活检及细胞学。 （ 约约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的的肺癌是以小

15、活检和细胞学为诊断依据的 ） 诊断注意事项：诊断注意事项： 不应在小活检或细胞学标本中作出不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。或大细胞癌的诊断。 ( 此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。 25Word肺癌分类与分子靶点 肺腺癌新分类的描述肺腺癌新分类的描述 例如：例如： 肺腺癌，以实性生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主 10%呈腺泡样生长方式呈腺泡样生长方式 5% 呈乳头状样生长方式呈乳头状样生长方式 肿瘤成分只要达到肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。就应在诊断中描述。 之前之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某

16、一特殊生长方式）分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式） 所占比例达到所占比例达到10%时时 才被视为一种构成成分，才被视为一种构成成分， 26Word肺癌分类与分子靶点 非小细胞肺癌的分子靶点非小细胞肺癌的分子靶点 肿瘤细胞分子特征对临床获益有重 要作用 目前大量新的疗法在进行临床开发 EML-ALK Met PI3K 1. Shrm, et l. Nt Rev Cncer 2010 非小细胞肺癌细胞株突变 PDGF R PIK3 C LK ME T RO S EGF R ERB B2 BRF MEK 1 KRS 美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟 Kris et l Kris MG, et

17、l. SCO 2011. bstrct CR7506. NSCLC单一突变驱动基因的发生率单一突变驱动基因的发生率 （美国肺癌突变联盟（美国肺癌突变联盟 ） Muttion found in 54% (280/516) of tumors completely tested (CI: 50% to 59%) No muttion detected KRS 22% EGFR 17% EML4-LK 7% Double mutnts 3% BRF 2% PIK3C HER 2 MEK 1 NRS KT1 MET MP # Single Mutations ALKALTBRAFEGFRHER2KRA

18、SMEK1METNRASPIK3CA ALK (38)X1211 AKT 1 (0)X BRAF (9)X1 EGFR (89)X13 HER2 (3)X KRAS (114)X11 MEK1 (2)X11 MET AMP (3)X NRAS (2)X PIK3CA (6)X 97%突变基因突变基因 相互排斥相互排斥 （ 美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟 ） Kris MG, et l. SCO 2011. bstrct CR7506. T854E884K L747S D761Y 敏感性突变 Shrm, et l. Nt Rev Cncer 2007 表皮生长因子受体的突变 抗药性突变 EML

19、4-LK 在在NSCLC的基因融合的基因融合 l37% 的非小细胞肺癌患 者有EML4-LK 的基因融合 1 l检测可用 l主要见于腺癌 (与表皮生长因子突变相互 排斥)2 lI/II期试验在crizotinib, 口服 c-MET 和LK 抑制剂选择性 病人： l DCR=70%3 l个性化治疗非小细胞肺癌 的远期潜力 No Image 1. Koivunen, et l. Clin Cncer Res 2008 2. Shw, et l. SCO 2009; 3. Bng, et l. SCO 2010 NSCLC基因突变人种之间的差异基因突变人种之间的差异 EGFR突变 44.3 9 K-rs突变 7.1 25 LK-EML4 16.1 5 中国人（%） 高加索人（%） 3