第三章(一)细胞信号转导途径(全)

1、湖南中医药大学湖南中医药大学 湖南中医药大学湖南中医药大学 湖南中医药大学湖南中医药大学 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外 信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的 转换而影响其生物学功能的过程称为转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导 (cellular signal transduction)。 信号分子的识别与接受信号分子的识别与接受 信号的放大与传递信号的放大与传递 特定生理效应的产生特定生理效应的产生 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、细胞信号转导系统具有调节细胞增

2、殖、分化、 代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某 些疾病的发生发展密切相关。些疾病的发生发展密切相关。 湖南中医药大学湖南中医药大学 Signal transduction system 湖南中医药大学湖南中医药大学 真核细胞信号转导的模式图真核细胞信号转导的模式图 湖南中医药大学湖南中医药大学 指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以 通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞 并产生特异应答的一类化学物质。并产生特异应答的一类化学物质。 射线、紫外线射线

3、、紫外线 光信号、电信号光信号、电信号 机械信号机械信号 ( (配体配体) ) 可溶性化学分子可溶性化学分子 气味分子气味分子 细胞外基质成分细胞外基质成分 与质膜结合的分子与质膜结合的分子 细胞信号细胞信号 湖南中医药大学湖南中医药大学 一、信号分子的种类与化学本质 激素激素 类固醇衍生物，如性激素类固醇衍生物，如性激素 氨基酸衍生物，如甲状腺激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素 多肽和蛋白质类，如胰岛素多肽和蛋白质类，如胰岛素 脂肪酸衍生物，如脂肪酸衍生物，如PG 神经递质神经递质 有机胺类，如有机胺类，如ACh 氨基酸类，如谷氨酸氨基酸类，如谷氨酸 神经肽类，如脑啡肽神经肽类，如脑啡肽 湖南中

4、医药大学湖南中医药大学 二、信号分子的传递方式 信号传递方式信号传递方式 靶细胞位置靶细胞位置 作用距离作用距离 特性特性 1.1.内分泌内分泌 全身各处全身各处 远远 作用缓慢持久，作用缓慢持久， 局部浓度低，局部浓度低， 与受体亲和力高与受体亲和力高 2.2.旁分泌旁分泌 邻近细胞邻近细胞 短短 作用快速短暂，作用快速短暂， 局部浓度高局部浓度高 3.3.自分泌自分泌 细胞自身细胞自身 - - 作用快速短暂作用快速短暂 湖南中医药大学湖南中医药大学 受体的概念受体的概念 受体（受体（receptor,Rreceptor,R）是指存在于靶细胞膜是指存在于靶细胞膜 上或细胞内的，能特异识别与结

5、合化学信号上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号 分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的 一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白， 也有脂蛋白。也有脂蛋白。 配体（配体（ligand,Lligand,L）是指能与受体特异结合是指能与受体特异结合 的生物活性分子。的生物活性分子。 湖南中医药大学湖南中医药大学 湖南中医药大学湖南中医药大学 体体受受 配体配体 离子通道离子通道关关闭闭 离子通道离子通道开开放放 组成：组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体 结构与功能：结构与功能： 配体结

6、合区，配体结合区，N端位于此处端位于此处 多肽链在细胞内外往返跨膜后形成多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段段-螺旋，螺旋， 其氨基酸组成高度保守其氨基酸组成高度保守 C端位于此处，且与第三内环区构成端位于此处，且与第三内环区构成 与与G蛋白偶联的结构域，并通过蛋白偶联的结构域，并通过G蛋蛋 白传递信号白传递信号 N N C C H H 组成：组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体 结构与功能：结构与功能： 带有受体型酪氨酸蛋带有受体型酪氨酸蛋 白激酶（白激酶（TPK）结构域，）结构域， 如胰岛如胰岛 素受体、表皮生长因子受体素受体、表皮生长因子受体;

7、或带或带 有与非受体型有与非受体型TPK作用的结构域，作用的结构域， 如生长激素受体、干扰素受体。如生长激素受体、干扰素受体。 每个单体或亚基只有每个单体或亚基只有 一个跨膜螺旋结构（故称单跨一个跨膜螺旋结构（故称单跨 膜膜-螺旋型受体）螺旋型受体） 配体结合区，较大配体结合区，较大 NHNH2 2COOHCOOH 高度可变区高度可变区 核转位及核转位及DNA 结合区结合区 激素结合区激素结合区 1.1.高度的亲和力高度的亲和力 2.2.高度的特异性高度的特异性 3.3.可逆性可逆性 4.4.可饱和性可饱和性 5.5.可调节性可调节性 * * 细胞外的信息分子不进入靶细胞细胞外的信息分子不进入

8、靶细胞 * * 信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来 触发细胞内的信号转导过程触发细胞内的信号转导过程 * * 需要第二信使需要第二信使 第一信使：第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。指在细胞外传递特异信号的信号分子。 第二信使：第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有 cAMP、 cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等等 * * cAMP cAMP信号转导途径信号转导途径 * * cGMP cGMP信号转导途径信号转导途径 脂类衍生物信号转导途径脂类衍生物信号转导途径 * * DA

9、G/IP3 DAG/IP3信号转导途径信号转导途径 * * PI3K PI3K信号转导途径信号转导途径 CaCa2+ 2+信号转导途径 信号转导途径 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 cAMP 信号分子信号分子受体受体G蛋白蛋白ACcAMP 蛋白激酶蛋白激酶A效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应 AC ATP cAMP 激动型受体激动型受体 抑制型受体抑制型受体 GDP-Gs蛋白蛋白 GDPGDPGTPGTP GTP-Gs蛋白蛋白GDP-Gi蛋白蛋白 GDPGDPGTPGTP GTP-Gi蛋白蛋白 + - + 5-AMP PDE PKA调节基因表达调节基因表达

10、 调节物质代谢调节物质代谢 调节骨架蛋白调节骨架蛋白 调节离子通透调节离子通透 （ G G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTPGTP或或GDPGDP 结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊 信号转导蛋白。信号转导蛋白。 按分子结构不同按分子结构不同G G蛋白可分为蛋白可分为2 2大类：大类： 异三聚体异三聚体G G蛋白：由蛋白：由、三种不同亚基构成许多种三种不同亚基构成许多种 小分子小分子G G蛋白：由蛋白：由1 1条多肽链构成，至少有条多肽链构成，至少有5050种种 常见的常见的G G蛋白蛋白 功能功能 激动型激动型G

11、G蛋白（蛋白（GsGs） 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 抑制型抑制型G G蛋白（蛋白（GiGi） 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋白（蛋白（GpGp） 激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C C G G蛋白有蛋白有2 2种构象：活化型与非活化型种构象：活化型与非活化型 激活：激活： GDP- GTP- + 非活化型非活化型活化型活化型 GTPGDP H2OPi 分布：分布：腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）分布于除成熟红细胞以外的几）分布于除成熟红细胞以外的几 乎所有组织细胞膜或胞液乎所有组织细胞膜或胞液 分类：分类：按其亚细胞定位不同，

12、其同工酶可分为膜结合性和按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和 可溶性两大类。可溶性两大类。 作用：作用：催化胞液中的催化胞液中的ATPATP生成生成cAMPcAMP cAMPATP5-AMP AC ppi Mg2+ PDE Mg2+H H2 2O O 浓度：浓度：cAMPcAMP的浓度受控于的浓度受控于ACAC与磷酸二酯酶（与磷酸二酯酶（PDEPDE） 作用：作用：激活依赖激活依赖cAMPcAMP的酶或蛋白质的酶或蛋白质 胞液中的蛋白激酶胞液中的蛋白激酶A(PKA)A(PKA) Rap1GEFRap1GEF（Rap1Rap1的鸟苷酸交换因子）的鸟苷酸交换因子） 如如cAMPcAMP可激

13、活可激活 结构：结构：PKAPKA是种变构酶，由是种变构酶，由2 2个催化亚基（个催化亚基（C C）和）和2 2个调节亚个调节亚 基（基（R R）构成的四聚体（）构成的四聚体（C C2 2R R2 2），每个调节亚基上有），每个调节亚基上有2 2个个 cAMPcAMP结合位点。结合位点。 激活：激活： C R C R 4 cAMP C C + R R cAMPcAMP cAMPcAMP 无活性无活性 活性活性 PKA作用： 催化特异底物蛋白催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基酶的丝氨酸或苏氨酸残基 磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了： 调节物质代

14、谢调节物质代谢 调节基因表达调节基因表达 调节离子通透性调节离子通透性 调节细胞骨架蛋白功能调节细胞骨架蛋白功能 特定生理效应特定生理效应 信号分子受体/GCcGMP蛋白激酶G 效应蛋白/酶生理效应 v 鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC） 作用：作用：催化催化GTPGTP转变为转变为cGMPcGMP 类型类型 膜结合型膜结合型GC：主要分布于心血管组织、小肠、精子和：主要分布于心血管组织、小肠、精子和 视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、 脑钠肽、脑钠肽、C类钠肽等类钠肽等 可溶性可溶性GC：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信

15、 息分子为息分子为NO 激活物：激活物：cGMPcGMP 作用：作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/ /苏氨酸残苏氨酸残 基磷基磷 酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理 效应效应 v第二信使：脂类衍生物：第二信使：脂类衍生物：DAGDAG、IPIP3 3、PI- 3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3等等 v信号转导途径：信号转导途径： 1.DAG/IP1.DAG/IP3 3信号转导途径信号转导途径 2.PI3K2.PI3K信号转导途径信号转导途径 v第二信使： DAG、IP3 v信号转导途径： 1.DAG/IP31

16、.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径 信号分子信号分子受体受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI-PLC DAG/IP3PKC效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应 磷脂酶磷脂酶C（PLC）信号通路，即）信号通路，即PLC-DAG-PKC信号通路和信号通路和 PLC-IP3-Ca2+信号通路信号通路 部位：胞液部位：胞液 GpPI-PLC 受体型或非受体型受体型或非受体型TPKPI-PLC Ca2+PI-PLC 作用：作用： PI-PLC PIP2DAG + IP3 激活：激活： 1.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径 蛋白激酶蛋白激酶C（PKC） 内质网上内质网上IP3受体受体 （门控的钙通

17、道）（门控的钙通道） 钙离子释放钙离子释放 分布：分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中广泛，位于哺乳动物细胞液中 种类：种类：已发现的多达已发现的多达1212种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同 可分三可分三 组亚型。组亚型。 第一组：经典第一组：经典PKCPKC，受，受DAGDAG和和CaCa2+ 2+激活 激活 第二组：新第二组：新PKCPKC，仅需，仅需DAGDAG激活激活 第三组：非典型第三组：非典型PKCPKC，需，需IPIP3 3激活激活 作用：作用：催化几十种效应蛋白催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰，而产生效应酶的磷酸化修饰，而产生效应. 均需均

18、需PSPS参与参与 激活：激活： 第二信使：第二信使： PI-3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3 v转导信号的级联反应：转导信号的级联反应： 信号分子信号分子（如胰岛素）膜受体膜受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI3K PI-3,4-P2（PIPI-3,4,5-P P3 3） PDK1/2PKB 激活糖原合成激活糖原合成 酶激酶酶激酶-3（GSK-3） 促进葡萄糖转运子（促进葡萄糖转运子（GLUT4）的膜转位）的膜转位 vPKBPKB的作用底物：的作用底物： 已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄 糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有

19、关。糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。 1.1.第二信使：第二信使：CaCa2+ 2+ 2.2.级联反应：级联反应： 电信号或化学信号电信号或化学信号钙通道钙通道胞液胞液Ca2+CaM CaM -PK效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应 胞液胞液CaCa2+ 2+升高的途径： 升高的途径： 经电压门控钙通道与离子通道型受体经电压门控钙通道与离子通道型受体 实现。实现。 经内质网经内质网/ /肌浆网膜上的肌浆网膜上的IPIP3 3R R和和RyRRyR实现实现 胞液胞液CaCa2+ 2+降低： 降低：钙泵钙泵 胞外钙内流：胞外钙内流： 储钙释放：储钙释放： 如如PKCPKC、PI-PL

20、CPI-PLC、PLAPLA2 2 生理效应生理效应 3.3.钙结合蛋白钙结合蛋白 钙调节酶：钙调节酶： 无酶活性的钙受体蛋白无酶活性的钙受体蛋白: 如钙调蛋白（如钙调蛋白（CaMCaM）、）、 肌钙蛋白肌钙蛋白C C等等 直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质 间接作用：激活间接作用：激活CaM-PKCaM-PK，使效应蛋白，使效应蛋白 磷酸化修饰磷酸化修饰 CaM： 在细胞信号转导系统中，数量最多的是蛋白激酶和 磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆 磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要 方式。 1、蛋白激酶 PSTK protein serine/

21、threonine kinase PTK protein tyrosine kinase Ser Thr Thr GTP GDP 细胞膜细胞膜 C-Raf1/B-Raf MEK ERK 基因表达基因表达 细胞增殖细胞增殖 细胞核细胞核 PP2A PP2A 目前已知至少目前已知至少11个家族的个家族的PTK，如，如Src家族、家族、Syk/ZAP-70家家 族、族、Csk家族、家族、Bruton家族、家族、JAK家族及家族及FAK等。等。 它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗 原受体以及黏附分子整合素的信号转导。原受体以及黏附分子整

22、合素的信号转导。 非受体型非受体型PTK除具有除具有PTK区、与酶定位和酶的活性调节有区、与酶定位和酶的活性调节有 关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白 相互作用的区域，如相互作用的区域，如Src癌基因家族同源区癌基因家族同源区-2（SH2）、）、 SH3区和区和PH区等。区等。 2、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式。根据 底物的特异性不同可以分为三类，包括： 磷酸化的磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PSTP) 磷酸化的磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PTP) 磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶磷酸

23、化的双特异性蛋白磷酸酶 根据氨基酸序列的同源性、结构特征和催化机制 的不同可以 将其分为: PPP基因家族、PPM基因家族、 PTPs基因家族。 其中PPP和PPM基因家族又属于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs 基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一个亚家族所编 码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能. 2、蛋白磷酸酶 PP1, PP2A, PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族, 以后又陆续发现了PP4, PP5, PP6和PP7, 它 们都是体内重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶组成成 分, 它们在体内调控多种生命过程, 包括肌肉收 缩、细胞周期、细胞生长等过程。 ： * * 第二

24、信使：第二信使：TPKTPK（受体型的和非受体型的）（受体型的和非受体型的） * * 作用：使效应蛋白作用：使效应蛋白/ /酶的酪氨酸残基磷酸化，主要酶的酪氨酸残基磷酸化，主要 介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。 * * 主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPKMAPK） 、 Jak-STATJak-STAT途径等。途径等。 脂溶性化学信号脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前如类固醇激素、甲状腺素、前 列腺素、维生素列腺素、维生素A及其衍生物和维生素及其衍生物和维生素D及其衍生物及其衍生物 等等)的受体位于

25、细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后， 有些可与其胞核内的受体相结合形成激素有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合受体复合 物物,有些则先与其在胞浆内的受体结合有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素然后以激素- 受体复合物的形式进入核内。受体复合物的形式进入核内。 v信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3 及视黄酸等及视黄酸等 v受体分布：胞液或受体分布：胞液或/ /和胞核和胞核 v级联反应：级联反应： 信号分子信号分子胞内受体胞内受体激素反应元件激素反应元件

26、（HREHRE） 调节基因转录调节基因转录生理效应生理效应 这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其 DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋 白（Heat shock proteins, Hsps）形成复合物，因 此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。 当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热 休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及 DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并 结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件 (hormone response element, HRE)上 。 类类 固固 醇醇 激激 素素 及及 其其 受受 体体 的的 作作 用用 机机

27、 理理 示示 意意 图图 NO是另一种可进入细胞内部的 信号分子，能快速透过细胞膜，作用于 邻近细胞。RFurchgott等三位美国科 学家因发现NO作为信号分子而获得 1998年诺贝尔医学与生理学奖。 血管内皮细胞和神经细胞是NO 的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶 （NOS）催化，以L精氨酸为底物，以 还原型辅酶（NADPH）作为电子供体， 生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存 及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直 接与NO的合成有关。 VEC接受Ach，引起胞内 Ca2+浓度升高，激活一氧化氮 合酶，细胞释放NO，NO扩散进 入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸 环化酶（GC）活性中心的Fe2

28、 结合，改变酶的构象，导致 酶活性的增强和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌 中的Ca2+离子浓度。引起血管 平滑肌的舒张，血管扩张、血 流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具 有百年的历史，其作用机理是 在体内转化为NO，可舒张血管， 减轻心脏负荷和心肌的需氧 量 。 不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元 件。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与 位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分 子作用，从而开放或关闭其下游基因 。 激素反应元件 (HRE) 激素激素 DNA序列（双股）序列（双股） 糖皮质激素 5AGAACATGTTCT3 3TCTTGTACAAGA5 雌激素 5AG

29、GTCATGACCT3 3TCCAGTACTGGA5 甲状腺素 5AGGTCATGACCT3 3TCCAGTACTGGA5 R R H H H H mRNAmRNA mRNAmRNA PrPr 生理效应生理效应 H H H H 过氧化体增殖剂激活的受体(PPARs) peroxisome proliferator-activated receptors PPARs是是1990年发现的核激素受体家族的一个新成员。年发现的核激素受体家族的一个新成员。 其三种亚型其三种亚型a、b、r具有配体特异性和组织分布的特异性。具有配体特异性和组织分布的特异性。 PPARs在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分

30、化等在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分化等 方面发挥重要作用方面发挥重要作用. 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个配体、受体及受体后信号通路的任何一个 环节环节，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍， 并由此引起疾病。并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号 转导的异常。转导的异常。 信号转导异常发生的环节信号转导异常发生的环节 l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。

31、不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。 l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素如：促甲状腺激素甲亢。甲亢。 谷氨酸谷氨酸NMDA过度激活过度激活Ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性 l病理情况的神经内分泌改变病理情况的神经内分泌改变, , 造成信号转导改变。造成信号转导改变。 l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。 一、细胞外信号发放异常一、细胞外

32、信号发放异常 ( (一一) ) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 lToll样受体样受体 (Toll like receptor, TLR) lLPS受体受体(TLR4+CD14+MD-2复合物复合物) 激活转录因子激活转录因子NF-B调节基因表达，参与炎症反应调节基因表达，参与炎症反应 激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质 激活激活 JNK和和 P38MAPK 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子 ( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激 一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常 1

33、. 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激 免疫反应免疫反应 炎症反应炎症反应 病原体及病原体及 其产物其产物 病原体病原体 受体受体 激活信号激活信号 转导通路转导通路 IL-2,6,8 TNF IFN- GM-CSF 2. 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活 性氧性氧; DNA 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营 养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱 发细胞内多种信

34、号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活如多种应激原能激活JNK和和 P38MAPK 通通 路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改 变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可 损伤细胞，诱导凋亡或坏死。损伤细胞，诱导凋亡或坏死。 ( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激 一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常 l原因原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变 (一) 受体异常 l 基因突变基因突变 受体功能异常受体功能异常 受体数量改变受体数量改变

35、 失活性突变失活性突变 激活性突变激活性突变 与配体结合功能与配体结合功能 受体激酶的活性受体激酶的活性 核受体转录功能核受体转录功能 或或 功能功能 功能功能 第四节第四节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常 (1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病 l受体数量减少或功能丧失受体数量减少或功能丧失, , 靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感 l激素抵抗征激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应激素水平并无明显降 低低, 但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。

36、l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的V2R 减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。 l雄激素抵抗症：雄激素抵抗症：AR减少和失活性突变所致。表减少和失活性突变所致。表 现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。 ( (一一) ) 受体异常受体异常 1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 (2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病 l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变，使，使 细胞内特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转

37、导通路过度激活。 l功能获得性突变功能获得性突变：基因突变使受体成为异常的：基因突变使受体成为异常的 不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激活突变。 l如如TSHR受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 ( (一一) ) 受体异常受体异常 1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病 Plummer 病、病、 常染色体常染色体 遗传的甲亢、遗传的甲亢、 先天性甲先天性甲 亢发现亢发现TSHR激活型突变激活型突变 ( (一一) ) 受体异常受体异常 2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病 l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致

38、l 受体抗体的产生机制受体抗体的产生机制: 尚未阐明尚未阐明 l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体： 与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而 阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致 靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体： 可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的 信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。 自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制 重症肌无力的发病机制

39、抗抗 n-Achn-Ach 受体抗体受体抗体 阻断阻断Ach与与 受体的结合受体的结合 ( (一一) ) 受体异常受体异常 3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病 l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可 以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。 l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节 (down-regulation) l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation) 。 l配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖 性以及可逆性。性以

40、及可逆性。 l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化内化或或 内吞内吞, 内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。剩余受体再循环。 ( (一一) ) 受体异常受体异常 3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病 l因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体 内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激 动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。 l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和 功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能，并

41、可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展 l受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关 二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常 ( (二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常 l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤 l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激: 如霍乱如霍乱 v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 v 肿瘤肿瘤 v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 第五

42、节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例 糖尿病糖尿病 型型 型型 胰岛素降低所致胰岛素降低所致 (胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病) 靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感 (胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病) 胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受体、受体后信号转 导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致 l包括包括 Leprechaunism综合征、综合征、Rabson-Mendenhall 综合征和综合征和A型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。 l临床特征临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及

43、多毛症, 面容丑陋。面容丑陋。 l发病机制发病机制: IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病 异质性异质性,点点 突变为主突变为主 缺失或减少缺失或减少 与胰岛素亲和力降低与胰岛素亲和力降低 PTK活性减低活性减低 l临床特征临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并有合并有 其他自身免疫病其他自身免疫病, 如如SLE。 l发病机制发病机制: 阻断型抗阻断型抗IR抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合

44、及效应 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病 l发病机制发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受 体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。 肥胖摄食过多肥胖摄食过多餐后血糖餐后血糖胰岛素胰岛素IR下调下调 靶细胞对胰岛素敏感性降低。靶细胞对胰岛素敏感性降低。 高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用IR的的PTK活性降低。活性降低。 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗 l

45、特征特征: 高增殖、低分化和转移性高增殖、低分化和转移性 l信号转导的改变是多成分、多环节信号转导的改变是多成分、多环节 早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因 发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋 亡减弱等特征。亡减弱等特征。 晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发 生变化，使肿瘤获得了转移性。生变化，使肿瘤获得了转移性。 第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例 二、肿瘤二、肿瘤 l已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如已证明多种肿瘤细胞能分泌生长

46、因子，如: n转化生长因子转化生长因子(TGF) n血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子 (PDGF) n成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 (FGF) l肿瘤细胞通常具有生长因子的受体肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分通过自分 泌机制导致自身的增殖。泌机制导致自身的增殖。 二、二、 肿瘤肿瘤 ( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强 1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多 l如如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。等。 l表达量与肿瘤的生长速度密切相关表达量与肿瘤的生长速度密切相关 l促细胞增殖的信号转导通路促细胞增

47、殖的信号转导通路 ( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强 2. 2. 受体改变受体改变 (1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多： ( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强 2. 2. 受体改变受体改变 (2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 l已证实多种肿瘤中有已证实多种肿瘤中有RTK 的组成型激活突变的组成型激活突变 l如在肺癌、乳腺癌、如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种卵巢癌中发现一种缺失缺失N端端 配体结合区的头部截短的配体结合区的头部截短的EGFR l这种这种受体处于受体处于配体非依

48、赖性的持续激活状态配体非依赖性的持续激活状态, 能能 持续刺激细胞的增殖和转化。持续刺激细胞的增殖和转化。 ( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强 3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 l人类肿瘤中发生频率最高的突变是小人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白蛋白Ras 的激活性突变。的激活性突变。 lRas介导的促细胞增殖的信号转导介导的促细胞增殖的信号转导 lRas突变突变: 12/13位甘氨酸、或位甘氨酸、或61位谷氨酰胺为其位谷氨酰胺为其 他他aa残基取代。导致残基取代。导致Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降。 lRas始终处于始

49、终处于GTP结合的活性状态，结合的活性状态， 造成造成 Ras- Raf-MEK-ERK 通路的过度激活，导致细胞的通路的过度激活，导致细胞的 过度增殖与肿瘤的发生。过度增殖与肿瘤的发生。 src癌基因表达增加。癌基因表达增加。 ( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强 4. 4. 其他其他 肿瘤细胞过度增殖还可因肿瘤细胞过度增殖还可因生长抑制因子受体的生长抑制因子受体的 减少、丧失以及受体后信号转导通路异常减少、丧失以及受体后信号转导通路异常，使细胞，使细胞 的生长负调控机制减弱或丧失有关。的生长负调控机制减弱或丧失有关。 TGF对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。 二二 肿瘤肿瘤 ( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱 p Smad P21wafl P27kipl P15in