过滤器完整性测试

1、Celebrating over 65 Years of Connecting People, Science and RegulationSM Sterilizing Filtration of Liquids Technical Report No. 26 (2008 Revision) 完整性测试完整性测试 第第7.0节节 液体的除菌过滤液体的除菌过滤 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 2 7.0 完整性测试完整性测试 内容内容 7.1 完整性测试结果和细菌截留之间的关系完整性测试结果和细菌截留之间的关系 7.1.

2、1 验证测试验证测试 7.1.2生产用过滤器的完整性测试生产用过滤器的完整性测试 7.1.3 滤出液无菌保证滤出液无菌保证 7.2 产品湿润完整性测试产品湿润完整性测试 7.2.1产品湿润起泡点测试产品湿润起泡点测试 7.2.1.1起泡点值分析法起泡点值分析法 7.2.1.2起泡点统计法起泡点统计法 7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试 7.3 完整性测试自动仪器完整性测试自动仪器 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 3 7.0 完整性测试完整性测试 内容内容 7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤

3、壳多筒过滤器的完整性测试 7.5 完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试 7.6.1 连续过滤连续过滤 7.6.2 使用前完整性测试的考虑因素使用前完整性测试的考虑因素 7.6.3 过滤后完整性测试的考虑因素过滤后完整性测试的考虑因素 7.7 失败分析失败分析/发现并解决问题发现并解决问题 7.7.1 不充分湿润的失败分析不充分湿润的失败分析 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4 过滤器的结构过滤器的结构 不规则形状的孔不规则形状的孔 有

4、效的孔径由截留决定有效的孔径由截留决定 0.2 m 过滤器的表面0.2 m 过滤器的截面 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 顶端和截面顶端和截面 用每平方厘米用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战挑战0.2 m 级的膜，这是膜的顶面和顶级的膜，这是膜的顶面和顶 端端20 m横截面。横截面。 20m 用细菌挑战用细菌挑战0.2 m 膜膜* 通常膜的厚度是通常膜的厚度是160 m 绿色圆圈标注的是绿色圆圈标注的是B. diminuta 细胞细胞 * Osumi et al., PDA J. Ph

5、arma. Sci. d = 最大滤孔的直径 K2 = 比例常数 P = 一个特定滤孔打开时的 压差 d = K2 P P2 AirAir Water d 等式 8 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 82 附录附录A: 完整性测试理论完整性测试理论 扩展的完整性测试档案对完整性测试理论做了很好的概扩展的完整性测试档案对完整性测试理论做了很好的概 括括 图7.1-1中湿润过滤器的气流性质是所用测试压力的函数 较低的测试压力(1)处的线性部分与等式4或5所描述的扩散 流参量有关 粘性流动成为较高压力下的主要转运机制 (3)

6、由扩散到大流量的转变(扩散加上粘性流) 代表了孔径分布 的最大端，因为较大的滤孔避开了润湿液 等式等式8中所用的测试压力可以用来计算滤膜最大孔隙中所用的测试压力可以用来计算滤膜最大孔隙 的相对尺寸的相对尺寸 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 83 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 起泡点测试起泡点测试 前提条件：前提条件： Cylinders可以代表膜孔 液体由于表面张力而被滞留在毛细管内 使液体离开滤孔所需的最小气压是孔径的直接函数 液体首先从最大滤孔中被置换 测量：测量： 通过湿润滤膜最

7、大滤孔的大量测试气体的压力 其他影响因素：其他影响因素： 润湿液的表面张力 膜表面的湿润接触角 滤孔的形状和弯曲度 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 84 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 起泡点试验起泡点试验 没有标准的参考方法没有标准的参考方法 每种膜聚合物和表面化学、结构、润湿液组合、方法、 仪器和表面积的结果都具有特异性 只有最大滤孔的说明只有最大滤孔的说明 不能用来直接计算孔径 不能说明最大滤孔的数量 对细菌截留的概率有影响 (如果生物体小于滤孔) Copyright 2008 P

8、arenteral Drug Association, Inc. Page 85 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 起泡点试验起泡点试验 试验可人工执行，通过在上游使湿润的滤膜受到测试试验可人工执行，通过在上游使湿润的滤膜受到测试 气体的压力气体的压力 滤膜下游的管浸入液体中。 可以观察到稳定气泡流处的压差，即为起泡点。 图B-1所示为人工进行起泡点试验的典型测试仪器。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 86 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 典型的人工起泡点试

9、验的测试仪器典型的人工起泡点试验的测试仪器 图B-1 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87 起泡点的人工测试起泡点的人工测试 灵敏的、可视技术，应用于滤盘和其他表面积较小灵敏的、可视技术，应用于滤盘和其他表面积较小 的滤膜的滤膜 铸膜的质量保证测试铸膜的质量保证测试 检测主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的滤孔 与细菌截留试验相关联 通常对于表面积较大的过滤器是可靠的通常对于表面积较大的过滤器是可靠的 以下情况除外：扩散流通过薄膜掩模时，来自于开放(最 大)滤孔的总体流速 有限的可比性 没有定量的参考方法 没有定量的终

10、点阈值范围 主观的终点测定 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 88 起泡点的人工测试起泡点的人工测试 - 注意事项：注意事项： 缓慢增加压力缓慢增加压力 每次增加都使压力趋于稳定每次增加都使压力趋于稳定 如果压力增加过快，起泡点的测量值会偏大 如果不对滤膜进行再次润湿，测试可能无法重复 尽量减少下游的连接，并避免扭曲下游管道尽量减少下游的连接，并避免扭曲下游管道 对系统进行检漏对系统进行检漏 清楚识别作为大气流的起泡点清楚识别作为大气流的起泡点 最常见的错误

11、是对于非大流量气泡的错误识别 一些气泡是由于扩散而出现的 自由流动的空气是气泡出现的指征，而不是最早出现的气泡 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 接下张幻灯片 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 89 起泡点的人工测试起泡点的人工测试 - 注意事项：注意事项： 人工进行起泡点测试，在操作者间可能会有主观的不同人工进行起泡点测试，在操作者间可能会有主观的不同 操作者应该接受培训，以便进行测试并对结果作出解释 使上游容量保持在最低水平使上游容量保持在最低水平 如果上游容量很高，压力增长之间的稳定时

12、间可能会更 长 在特定范围内维持温度不变在特定范围内维持温度不变 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 90 起泡点的人工测试起泡点的人工测试 属性的测试：属性的测试： 相对较快，稳定时间短相对较快，稳定时间短 与膜孔径直接相关联与膜孔径直接相关联 对于小面积到中等面积的过滤器来说比较容易执行对于小面积到中等面积的过滤器来说比较容易执行 容易建立细菌截留与物理完整性测试值之间的相关性容易建立细菌截留与物理完整性测试值之间的相关性 如果扩散流明显低于起泡点，膜面积

13、较大的系统的灵敏度可如果扩散流明显低于起泡点，膜面积较大的系统的灵敏度可 能受到限制能受到限制 人工测试需要下游人工测试需要下游(比如无菌端比如无菌端)操作操作 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 91 扩散流扩散流/顺流测试顺流测试 用于表面积大的滤膜用于表面积大的滤膜 高度褶皱的过滤筒 装有多个过滤部件 气压下的湿润滤膜气压下的湿润滤膜 测试压力略低于大流量/起泡点区域 气体分子通过扩散作用，经过充满液体的滤孔，遵循气体分子通过扩散作用，经过充满液体的滤孔

14、，遵循Fick定定 律律 扩散速率与下例因素成正比：扩散速率与下例因素成正比： 所用的气压， 膜的表面积和孔隙度 湿润厚度 测试气体在润湿液中的溶解度和扩散系数 证明未达到大量起泡点的定量测量，确认完整性证明未达到大量起泡点的定量测量，确认完整性 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 92 扩散流扩散流/顺流测试顺流测试 定量测量通过滤膜的总扩散量以及通过任意开放滤定量测量通过滤膜的总扩散量以及通过任意开放滤 孔的流量孔的流量 扩散流 + 低水平流量 = “前进

15、” 流 证明大流量的 “起泡点” 未达到 确认 对滤膜表面积的适用性对滤膜表面积的适用性 表面积较小的过滤器，比如平面滤盘，扩散/前进气流可 能会过低而无法准确测量。 对于表面积大的过滤器租金，比如高度褶皱的过滤筒或 多个滤筒的部件，扩散流/顺流很明显并可以定量测量 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 93 扩散流扩散流/顺流测试顺流测试 对于每个过滤器，用户应使用厂商推荐的测试方法对于每个过滤器，用户应使用厂商推荐的测试方法 保证方法是恰当的并且是经过验证的

16、 扩散流的测量：扩散流的测量： 在恒定测试压力下，湿润滤膜的下游 上游通过测量要求的气流而保持恒定的测试压力 通过将过滤器用恰当的液体润湿并浸入过量液体中来进行试通过将过滤器用恰当的液体润湿并浸入过量液体中来进行试 验的操作验的操作 对上游加压以测量扩散流对上游加压以测量扩散流/顺流顺流 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 94 扩散流扩散流/顺流的人工测试顺流的人工测试 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 The inverted

17、 burette or measuri ng cylinder, filled with liquid for collectio n of diffused gas, can be replaced with an appropri ate gas flow meter Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 95 扩散流扩散流/顺流顺流 - 注意事项：注意事项： 尽量减小下游连接和容量尽量减小下游连接和容量 避免扭曲下游管道避免扭曲下游管道 系统检漏系统检漏 用恰当的方法使用容量收集容器用恰当的方法使用容量收集容器 使用直

18、径最小和长度最短的下游管道以保证流动使用直径最小和长度最短的下游管道以保证流动 将上游容量保持在最低水平将上游容量保持在最低水平 很高的上游容量，允许适当的稳定时间 在整个测试过程中维持稳定的温度在整个测试过程中维持稳定的温度 加压后允许足够的平衡时间加压后允许足够的平衡时间 按照厂商规定的压力进行测试按照厂商规定的压力进行测试 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 接下张幻灯片 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 96 扩散流扩散流/顺流顺流 测试属性：测试属性： 为表面积较大的滤筒和组件提供更

19、好的灵敏度为表面积较大的滤筒和组件提供更好的灵敏度 对气流的客观、定量测量对气流的客观、定量测量 与细菌截留有相关性与细菌截留有相关性 如第7.1节中所讨论 可能对温度波动敏感可能对温度波动敏感 人工测试需要下游操作人工测试需要下游操作 (无菌端无菌端) 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 上游扩散流上游扩散流/顺流的间接测试顺流的间接测试 过滤器湿润以后，将过滤器组件加压以对设置进行过滤器湿润以后，将过滤器组件加压以

20、对设置进行 预确认，然后将其从压力源中分离出预确认，然后将其从压力源中分离出 Low pressure for gross intallation test 与完整性测试相关的扩散流/顺流测试压力 以在一个特定时间段内的压力衰退而定量测量通过以在一个特定时间段内的压力衰退而定量测量通过 滤膜的气流滤膜的气流 压力衰退是一个函数，表示随着时间推移，在一定的上 游容量内通过过滤器的扩散流/顺流 通过其与扩散流通过其与扩散流/顺流测试的关系，和细菌截留有间顺流测试的关系，和细菌截留有间 接的相关性接的相关性 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008

21、 Parenteral Drug Association, Inc. Page 98 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 对于指定的过滤器组件和管路系统，允许的压力降对于指定的过滤器组件和管路系统，允许的压力降 是唯一的是唯一的 过滤器厂商未公布 计算要考虑以下条件： 在一定压力下扩散流/顺流的规格标准 恒定的温度 上游系统容量 测试的时间 测试有以下要求：测试有以下要求： 系统上游容量的测量 计算允许的压力降 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 99 压力保

22、持压力保持/衰减测试衰减测试 测量测量 扩散气流(主要是空气或氮气)通过所有的湿润滤孔, 大量气流通过较大的非湿润滤孔 对于上游没有泄漏的系统，将预先确定的气压用于湿润 过滤器的时候 把即将供应的气体隔离之后，上游的压力衰退 在一些关键应用中，上游完整性测试是非常有用的在一些关键应用中，上游完整性测试是非常有用的 可以在不影响下游系统无菌性的情况下进行 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 100 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 是通过过滤器的气流和过滤系统

23、上游容量的函数是通过过滤器的气流和过滤系统上游容量的函数 压力保持/衰减测试将确认包括密封性在内的整个设备的 完整性 在作出过滤器组件不完整的结论之前，需要对密封完整 性的缺陷进行错误分析 如果压力衰退低于最大允许值，过滤器通过物理完如果压力衰退低于最大允许值，过滤器通过物理完 整性测试整性测试 如果衰退和伴随的压降超过了相关的最大允许值，如果衰退和伴随的压降超过了相关的最大允许值， 测试会失败，需要进行调查分析测试会失败，需要进行调查分析 (见第7.7节) 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Assoc

24、iation, Inc. Page 101 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 物理条件必须要保持恒定物理条件必须要保持恒定 下列因素会影响测试：下列因素会影响测试： 温度的相互作用 系统容量和过滤器面积 该测试通常在以下情况下执行：该测试通常在以下情况下执行： 预处理, 灭菌后 除菌过滤后 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 102 压力保持压力保持/衰减的测试仪器衰减的测试仪器 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyrig

25、ht 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 103 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 注意事项注意事项 系统上游不应发生泄漏系统上游不应发生泄漏 需测定上游容量需测定上游容量 需要最大允许压力衰退的计算 上游容量应保持在尽量低的水平 较低的容量会导致温度变化的灵敏度增加 过滤器下游的排气口与大气相同过滤器下游的排气口与大气相同 在开始之前允许有足够的稳定时间在开始之前允许有足够的稳定时间 稳定时间随着上游容量和过滤器表面积的增加而增加 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parente

26、ral Drug Association, Inc. Page 104 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 注意事项注意事项 精确的压力计或传感器，在测试过程中测定压力衰精确的压力计或传感器，在测试过程中测定压力衰 退退 如果相对于压力计或传感器的灵敏度，压力降低速率非 常小，则测试时间可能需要延长 维持特定的温度，确保在完整性测试过程中温度不发生 变化 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 105 压力保持压力保持/衰减测试衰减测试 属性属性 操作相对容易操作

27、相对容易 无需下游操作无需下游操作 于细菌截留有相关性于细菌截留有相关性 在第7.1节中和接下来都有讨论 随着系统上游容量的增加，灵敏度降低随着系统上游容量的增加，灵敏度降低 使用的压力传感器限制了解决方法使用的压力传感器限制了解决方法 需要确定用于测试的工艺条件需要确定用于测试的工艺条件 包括温度和加压用的气体 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 106 完整性测试的自动设备完整性测试的自动设备 起泡点压力值起泡点压力值 通过增量的压力保持/衰减测试而确定

28、在扩散范围内，压力衰退和所用的压力呈线性关系 在起泡点压力处，压力衰退变为非线性 基于每个设备厂商的具体算法 附录附录B:完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 107 完整性测试的自动设备完整性测试的自动设备 扩散流扩散流/顺流方法顺流方法 (2) 由压力保持值/压力衰退值计算 在特定的测试压力下 使用过滤器组件上游容量的预定测试法 关于压力保持/衰减和扩散流/顺流之间的相关性，附录B也提供 了更多细节 流量的直接测量 使用上游的质量流量计或可比较的流量测量装置 无需测量上游

29、容量 附录附录B: 完整性测试的无损物理方法完整性测试的无损物理方法 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 108 附录附录C: 产品起泡点计算结果的统计数据调整产品起泡点计算结果的统计数据调整 第第7.2.1.2节中的例子节中的例子 处理计算产品湿润起泡点时的不确定性处理计算产品湿润起泡点时的不确定性 对于水润湿的过滤器和产品润湿的过滤器，考虑测试对于水润湿的过滤器和产品润湿的过滤器，考虑测试 结果与起泡点数值对比的差异结果与起泡点数值对比的差异 允许基于起泡点数据标准差的较低的产品湿润范围允许基于起泡点数据标准差的较低的

30、产品湿润范围 不是很严格 不包括边界测试的失败 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 109 没有建立测试压 力 过滤系统泄漏(比如密封损坏，阀门打开, 钳夹闭合不恰当， 过滤器损坏) 过滤器的湿润不恰当 不适合的湿润介质 (比如溶剂vs.水) 错误的滤孔尺寸 进气阀设定不合适且压力增加过快 压力表工作不正常 起泡点的失败 过滤器损坏 过滤器的湿润不恰当 不适合的湿润介质 (比如用溶剂代替水) 错误的滤孔尺寸 压力增加过快 压力表工作不正常 使用者的主观性 错误的测试气体 接下张幻灯片接下张幻灯片 附录附录D: 完整性测试完

31、整性测试 故障分析指南故障分析指南 人工测试人工测试 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 110 附录附录D: 完整性测试完整性测试 故障分析指南故障分析指南 人工测试人工测试 扩散流的失败 过滤器损坏 过滤器的湿润不恰当 不适合的湿润介质(比如溶剂vs.水) 错误的滤孔尺寸 压力增长过快 使用者的主观性 错误的测试气体 测试时温度有变动 测试压力设定不合适 稳定时间不充分 下游测试管不合适 接下张幻灯片接下张幻灯片 (续续) Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc.

32、 Page 111 附录附录D: 完整性测试完整性测试 故障分析指南故障分析指南 人工测试人工测试 压力衰退失败过滤系统泄漏(比如密封损坏，阀门打开, 钳夹闭合不恰当， 过滤器损坏) 过滤器的湿润不恰当 不适合的湿润介质(比如溶剂vs.水) 错误的滤孔尺寸 压力增长过快 不恰当的压力表功能 使用者的主观性 错误的测试气体 测试时温度有变动 测试压力设定不合适 稳定时间不充分 (续续) Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 112 附录附录D: 完整性测试完整性测试 故障分析指南故障分析指南 自动测试自动测试 没有建立测试压

33、力 过滤系统泄漏(比如密封损坏，阀门打开, 钳夹闭合不恰 当，过滤器损坏) 过滤器的湿润不恰当 不适合的湿润介质，比如溶剂vs.水 错误的滤孔尺寸 装置的气体供应被堵塞 过滤器的进气管安装不恰当 温度变化过多 测试装置中不合适的阀门函数 内部气体泄漏 装置的连续喷发 内部阀门污染和不恰当的函数 接下张幻灯片接下张幻灯片 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 113 附录附录D: 完整性测试完整性测试 故障分析指南故障分析指南 自动测试自动测试 (续续) 灭菌阶段的测试 失败 过滤系统泄漏(比如密封损坏，阀门打开, 钳夹闭合不恰当 ，过滤器损坏) 过滤器的湿润不恰当 过滤器被污染 错误的滤孔尺寸 温度变化过多 内部气体泄漏 上游容量测试失 败 过滤系统的上游容量过大 外部参考量连接不恰当 内部气体泄漏 过滤器失败 错误的测量容量 参考容量的错误输入 内部气体泄漏 接下张幻灯片接下张幻灯片 Copyri