肠道微生态与肝脏疾病

1、肠道微生态与肝脏疾病一个健康成人的胃肠道大约有 1014个细菌寄居，包括 30属 500 种，大致分为需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌，以厌氧菌为主，主要由 厚壁菌、拟杆菌及放线菌等组成，占总肠道菌群的 951-2 。成人 肠道双歧杆菌和乳酸菌数量明显减少，类杆菌、肠杆菌、肠球菌数量 明显增加，但成人肠道微生物群落构成在物种水平是相对稳定的 3 。 其中双歧杆菌、 乳酸菌等益生菌可促进厌氧革兰阳性菌的生长， 抑制 革兰阴性菌的生长，并可增强宿主吞噬细胞的活性，促进 IgA 分泌， 从而增强细胞免疫功能 4 。肠道中复杂的微生物在维持肠道微生态 的功能和稳定中起了重要的作用。1 肝脏与肠道微生态的关系

2、肝脏是人体最大的器官， 具有来自肝动脉及门静脉的双重血液供 应。其中，肝门静脉系统主要接收肠道血液并汇至肝脏，从而使得肠 道与肝脏之间存在密切联系， 形成肠-肝轴。由于对肠 -肝轴认识的逐 步深入，肠道菌群在慢性肝病发病过程中的作用备受关注 5 。毒素 也可直接损害肝细胞， 还可以通过激活 Kupffer 细胞、单核细胞释放 促炎介质使肝窦充血， ATP酶活力受抑制以及钙离子和钾离子转位发 生改变从而间接损害肝细胞 6-7 。动物实验表明不同程度与意义的 肠道菌群改变对预防或加剧肝损伤进程有着不同的影响， 改变的肠道 菌群通过细菌移位、 毒素和局部炎症反应导致细胞因子的释放等三个 方面对肝损伤

3、产生影响 8 。2 肠道微生态与脂肪性肝病研究证实肠道微生态失衡不仅与多种代性疾病如肥胖、 型糖尿病、 心血管疾病的发生发展有关 9。而且证实肠道微生态失衡参与了 的发生发展。研究发现肠道菌群能调节宿主能量贮存，无 菌小鼠 () 摄入能量比普通小鼠 ( -)高，而机体脂 肪含量却比普通小鼠低，随后研究人员将 的肠道菌 群移植给 ，发现移植后转化小鼠的食物摄入量明显减少，而机体 脂肪含量增加了，说明 小鼠能抵御高脂饮食诱导的肥胖和 ， 由此说明肠道菌群过度生长对宿主能量吸收和贮存有着促进作 用 10 。2.1 非酒精性脂肪性肝病肠道细菌与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) NAFLD已成为欧美等

4、发 达国家以及我国大中城市慢性肝病发生的重要原因， 引起了广泛关注。 目前，世界围 NAFLD患病率为 6.3 -33 11 。中国发达地区成人 NAFLD患病率为 15左右 12 。NAFLD患者会发展成为非酒精性脂肪 性肝炎 (NASH)，其发病原因主要与代异常有关，包括肥胖、胰岛素抵 抗(IR) 、2型糖尿病、高血脂和高血压等疾病， 统称为代综合征 13 。 其中 NAFLD的发病与肥胖及胰岛素抵抗密切相关， 被认为是代综合征 在肝脏上的表现。 肠道微生物已经被证明可以影响脂肪储存和能量代， 因而在胰岛素抵抗和相关代疾病的发展上起着直接作用 14 。在 NAFLD发生发展中，肠道菌群促进

5、 IR 可能包括两种主要机制 15 ： 一是通过干扰能量稳态增加宿主机体膳食源性能量的摄入， 在肝脏合 成三酰甘油 (TG)并沉积下来，同时增加血浆脂肪因子 ( 如瘦素、脂联 素、抵抗素等)和游离脂肪酸 (FFA)水平，而脂肪因子和 FFA均可导致 IR 和炎症。二是通过毒素人血引起肠或肠外的炎症反应，进而导致 继发性 IR。研究发现 NAFLD患者肠道通透性和正常人相比有所增加， 另外，小肠细菌过度生长的患病率也有所增加。 由此说明 NAFLD与肠 道微生态失衡互为因果 16 。因此，调节肠道菌群可能会阻止或延缓 NAFLD的进展。2.2 酒精性脂肪性肝病肠道茵群与酒精性肝病 (ALD) A

6、LD的发病初期通常表现为脂肪肝， 进而发展成酒精性肝炎。 ALD患者长期大量摄入酒精，乙醇及其在体 代为乙醛的过程， 使得活性氧自由基和高价氮氧合酶的产生增加、 肠 道菌群的种类或比例发生改变、 革兰氏阴性杆菌繁殖增加， 引起肠黏 膜屏障功能受损，肠道通透性增加，导致细菌移位，门静脉中毒素水 平升高，毒素直接作用于 Kupffer 细胞、肝实质细胞、免疫细胞和星 状细胞，使中性粒细胞聚集释放一系列细胞因子或其他炎性因子而损 伤肝脏 17 。饮酒后会出现肠道菌群失衡， 酒精能够改变结肠微生态 成分，菌群失调促进促炎因子产生、 改变肝脏代途径致使肠粘膜通透 性增加，成为 ALD的潜在发病机制， 肠

7、道菌群失调可能是 ALD患者毒 素血症的重要发病机制 18 。3 肠道微生态与肝硬化 近年来对肝硬化发展过程肠道菌群易位的机制研究发现， 肠道细 菌过度生长 (SIBO) 、肠道通透性增加、 管腔因素促使肠道屏障功能发 生改变等因素均可能促进或加重肝硬化。 其中，肠道蠕动异常导致的 细菌过度生长是促进菌群易位的主要因素。 SIBO会使菌群代产物 LPS 等毒素增加， 通过炎症反应加重肝脏及肠黏膜损伤， 促进了 SIBO和恶 性肿瘤 (MT)的进展，并形成恶性循环 19 。大学开展了重型肝炎肠道 微生态变化研究。 发现肝病患者存在肠道微生态失衡， 其程度与肝病 的严重性相关，重型肝炎患者突出地表

8、现为肠道双歧杆菌等显著减少， 革兰阴性肠杆菌科细菌显著增加； 肠道细菌过度生长， 肠道微生态失 衡与毒素及肠道细菌移位有密切的关系。 应用微生态调节剂可通过有 效调节肠道微生态，降低肝病及肝缺血 - 再灌注损伤等导致的细菌移 位和毒素血症，有效改善肝脏功能 20-21 。为明确不同类型肝病患 者肠道菌群组成之差异， 通过定量 PCR技术，对肝硬化失代偿期患者、 慢性乙型肝炎患者、 HBV携带者及健康对照组 4组受试者肠道优势菌群 的结构进行了分析：与健康对照组比较，柔嫩梭菌、屎肠球菌和肠杆 菌在HBV携带者中显示出差异，这种差异在慢性乙型肝炎患者及肝硬 化失代偿期患者中更为显著； 慢性乙型肝炎

9、组和肝硬化失代偿期组肠 道双歧杆菌、乳酸菌的菌群水平显著低于 HBV携带组和健康对照组， 尤其是肝硬化失代偿期组中的双歧杆菌的菌群水平， 较健康对照组低 3个数量级22 。肝硬化患者肠道菌群结构与正常对照存在显著差异， 并且肠道微生态失衡程度与肝硬化病情严重程度有显著相关性。 肝硬 化患者与健康对照相比， 在门的水平上， 肠道拟杆菌门比例明显下降； 在科的水平上，肝硬化患者肠道肠杆菌科及链球菌科细菌比例明显增 加，毛螺菌科细菌比例明显下降 23 。肠杆菌科细菌和链球菌科细菌 是肝硬化患者感染最常见的两类致病菌。 以往的研究者普遍认为链球 菌感染一般为血源性感染， 而最近研究结果提示肠道来源的链

10、球菌也 可能是肝硬化患者肠道感染的来源之一， 并且肝硬化患者肠道微生态 失衡情况与肝硬化病情严重程度有显著相关性。3.1 原发性腹膜炎正常情况下肠道屏障能阻止肠道细菌及其分解产物经肠壁扩散 至机体，肝硬化时由于小肠血液灌注减少，肠系膜缺血肠道蠕动差， 使得致病菌易于繁殖， 再加上此时肠系膜上皮细胞缺血坏死等， 致使 肠屏障受损、通透性增高，失去了对细菌的屏障作用，肝脏 Kupper 细胞功能受抑制，以及侧支循环的形成使其对毒素的清除作用下降， 导使肠道毒素得以大量进入体循环； 另外，肝硬化造成的肠黏膜屏障 损害导致细菌移位发生 24 。从而可以造成毒素血症及自发性腹膜炎 25 。3.2 肝性脑

11、病肝性脑病是急性或慢性肝细胞功能衰竭引起的大脑功能障碍， 也 是重型肝炎患者机体营养物质代紊乱的必然结果。 目前认为， 血氨增 高在肝性脑病的发病过程中起着关键作用 26 。肠道微生物群落参与 脑一肠轴功能的构建，影响宿主肠道局部和中枢神经系统功能。 4 菌群失调与益生菌肠道菌群紊乱， 小肠细菌过度生长使肠黏膜通透性增加， 导致细 菌产物如脂多糖等通过通透性增加的肠黏膜进入门静脉系统对肝细 胞的代产生影响，引起肝损害 27。研究已经证实益生菌在肝脏疾 病治疗中的有效性， 补充乳酸杆菌可以减少促炎因子的产生， 维持肠 道屏障功能及减少细菌移位， 影响肝脏代功能等， 从而减轻肝脏的炎 症反应 28

12、 。益生菌可以通过抑制细菌黏附、侵袭肠上皮，保护肠道 通透性，防止细菌移位；产生抗菌肽类，减轻炎症和刺激宿主免疫， 从而保护肝脏的健康 29-30 。肠道微生物代产物， 如 SCFA类也参与 肠道健康和免疫稳态的调节 31 。益生菌通过调节肠道菌群来降低肠 道菌群失调的发生率并改善肠道防御屏障功能，对预防和延缓 NAFLD 的进展有重要的作用 32。益生菌调节肠黏膜屏障功能， 减少毒素， 影响胆固醇、维生素、氨基酸物质代，促进肠上皮细胞黏蛋白及氏细 胞 sIgA 分泌等途径，预防和改善 NAFLD及 NASH。微生态制剂可减轻 NAFLD动物的肝脏炎症坏死程度，显著降低其血清转氨酶水平，另外

13、还可改善 IR 33 。肠道微生物群落及其代途径受到饮食结构变化的动态调节， 饮食 结构变化可引起肠道有益和有害微生物之间平衡的改变。高脂饮食、 减肥饮食等均可影响肠道微生物群落构成和功能， 如持续性摄入高脂 肪、低纤维素饮食人群以拟杆菌属肠型为特征， 反之则表现为普里沃 菌属肠型特征 34 。饮食因素对肠道微生物群落构成及功能的影响， 是未来肠道微生态研究的重要方向之一。参考文献1 Lozupone CA1, Stombaugh JI, Gordon JI,et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbio

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