高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识解读

1、高尿酸血症和痛风治疗 中国专家共识解读 目 录 共识要点 高尿酸血症的流行病学及其危害 高尿酸血症的分型和诊断标准 高尿酸血症的筛查与预防 高尿酸血症的治疗 中国HUA呈高流行、年轻化、男性高于女性、 沿海高于内地趋势 HUA是多种心血管危险因素及疾病的独立危险因素 HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于药物选择 生活指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略 痛风应严格控制SUA在360mol/L以下，最好到 300mol/L， 并长期维持) 核 心 信 息 对于无症状的HUA，建议应予以积极、分层治疗 前 言 HUA的患病率达5%23.5% ，接近西方发达国家的水平 HUA是代谢性疾病

2、的独立危险因素，与痛风更是密不可分 对于无症状HUA是否有必要治疗及治疗标准等问题，尚未达 成一致意见 中华医学会内分泌学分会组织专家共同制定高尿酸血症 和痛风治疗中国专家共识，为临床提供指导作用 目 录 共识要点 高尿酸血症的流行病学及其危害 高尿酸血症的分型和诊断标准 高尿酸血症的筛查与预防 高尿酸血症的治疗 HUA流行病学 HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性 HUA有一定地区差异，南方和沿海经济发达地区有一定地区差异，南方和沿海经济发达地区HUA患病率高患病率高 与摄入过多高嘌呤食品以及大量饮用啤酒等因素有关与摄入过多高嘌呤食品以及

3、大量饮用啤酒等因素有关 中华风湿病学杂志，1998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308； 中国热带医学.2004年第6卷第6期：1083-1084 平均 男性 女性 30 25 20 15 10 5 0 1998上海 2003南京 2004广州 (%) HUA的危害 大量的研究证据显示：大量的研究证据显示： HUA与代谢综合征（与代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）、）、2型糖尿病、型糖尿病、 高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生 发展的独立危险因素

4、发展的独立危险因素 The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687 美国2007-2008年全国健康营养调查结果 （注：5707例痛风患者，年龄20岁） 高血压 2期以上CKD 肥胖 糖尿病 肾结石 心梗 心衰 脑卒中 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 74% 71% 53% 26% 24% 11% 美国痛风患者伴发病情况 14% 10% HUA与代谢综合征显著正相关 美国第三次全国健康和营养调查（美国第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对）对8669例年龄在例年

5、龄在20岁岁 以上的患者分析表明，随着血尿酸（以上的患者分析表明，随着血尿酸（SUA)升高，升高，MS发生率明显增加发生率明显增加1。 研究同时发现，研究同时发现，SUA水平与胰岛素抵抗显著相关水平与胰岛素抵抗显著相关2,3。 1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044； 3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62. 600 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10

6、% 0% 18.90% 36% 40.80% 59.70% 62% 70.70% SUA水平与MS发生率 MS HUA对代谢病危害的相关机理（IR） 胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进， 相互影响的关系 HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵 抗的结果 SUA是糖尿病发生的强大而独立危险因素是糖尿病发生的强大而独立危险因素 1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742； 3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008 模型1：校正年龄与性别后；模

7、型2：模型1+BMI+腰围；模型3：模型2+静/动脉压+高密度脂蛋白 HUA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素 SUA是高血压发病的独立危险 因素 对对18个前瞻性队列个前瞻性队列 研究共研究共55607例参试例参试 者的系统回顾和者的系统回顾和 Meta分析显示：分析显示： HUA明显增加高血明显增加高血 压发生的风险压发生的风险(校正校正 RR 1.41, 95% CI 1.230mol/L，高，高 血压发生的血压发生的1.58) SUA水平每增加水平每增加 60mol/L相对危险相对危险 增加增加13% (95% CI 1.06 1.20) Arthritis Care Res (Hob

8、oken), 2011, 63: 102-110 0 1 3 Selby 1990 Taniguchi 2001 Imazu 2001 Nakanishi 2003 Sundstrom 2005 Peristein 2006 Mellen 2006 Krishnan 2007 Forman 2009 Forman 2007 总计 I-平方=74.5% p=0.000 Shankar 2006 2.19(1.20,3.98) 1.96(1.51,2.53) 2.03(1.02,3.90) 1.58(1.26,1.99) 1.59(1.22,2.07) 1.64(1.41,1.93) 1.08(0

9、.93,1.39) 1.23(1.10,1.38) 1.14(1.09,1.20) 1.08(0.71,1.63) 1.89(1.26,2.82) 1.41(1.23,1.56) 研究ID风险比(95%CI) HUA加重代谢综合征与其互 为因果 HUA是如下代谢综合征的独立危险因素：是如下代谢综合征的独立危险因素： 2型糖尿病、高血压型糖尿病、高血压 HUA与如下代谢综合征显著相关：与如下代谢综合征显著相关： 高胆固醇血症、高甘油三酯血症高胆固醇血症、高甘油三酯血症 SUA可预测心血管及全因死亡 1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atheroscle

10、rosis, 2013, 226:220-227 3.Atherosclerosis, 2011, 219: 334-341 我国台湾一项前瞻性队列研究中，对41,879 41,879 例男性 和48,514 48,514 例女性（年龄均3535岁），平均随访8.2 8.2 1.3 1.3 年。结果显示： 血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危 人群（高血压和糖尿病）以及低危人群患者的全因 死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素 （TC150 mg/dl, Glu100 mg/dl, BMI27kg/m2 , TC150 mg/dl, Glu100 mg/dl, BMI27kg/m

11、2 , SBP85 mm Hg,SBP85 mm Hg,无降糖和降压 用药史） HUA增加缺血性卒中的发生率 卒中发生率卒中发生率 Arthritis 124(22):3629-3634 ACR：尿蛋白肌酐比 MDRD：肾病饮食调整 P0.05 SUA是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素 血尿酸血尿酸392mol/L，发生慢性肾衰风险，发生慢性肾衰风险 明显增加：明显增加： 男性增加男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.203.14,P=0.007) 女性增加女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P=0.01) Nephrol Dial Trans

12、plant (2011) 26: 25582566 随访时间（年） 男性 女性 累 计 风 险 Q5组(392-480mol/L) Q1-4组 Q5组(392-480mol/L) Q1-4组 SUA是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素 2449例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发 生的强有力的预测因素。生的强有力的预测因素。 SUA每升高每升高60mol/L，发生急性肾衰的风险增加，发生急性肾衰的风险增加74% （95% CI 33127%） Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2

13、5582566 随访时间（年） 累 计 风 险 Q1-4组 Q5组(392-480mol/L) HUA是痛风发生的根本原因 血尿酸血尿酸0.6mmol/L（10mg/dL）时痛风的发生率为）时痛风的发生率为30.5% 血尿酸血尿酸0.42mmol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为）时痛风的发生率仅为0.6% Roddy and Doherty Arthritis Research 60(10) : 618-620. 2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304 血尿酸越低，痛风复发率越低 267例有过例有过1次发作史的痛风患者，血尿酸次发作史的痛风患者，血尿酸300

14、mol/L，痛风复，痛风复 发率不到发率不到10%，而血尿酸，而血尿酸540mol/L复发率将近复发率将近80%，是，是 300mol/L患者的患者的8倍之多倍之多 1.Arthritis Rheum 2004;51:3215. 2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care 64(10): 1431-1446 英国风湿协会痛风指南建议痛风控制目标为： 血尿酸300mol/L，以利于痛风石的溶解 血尿酸越低，痛风石溶解越快 研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率

15、呈线性负相关，将SUA保持 在240mol/L以下痛风石溶解速率最快。 （mol/L) SUA浓度 痛 风 石 溶 解 速 度 （ m m / 月 ） Arthritis 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103 荟萃分析显示： 即使经过严格的饮食控制也只能降低10%18%10%18%的SUASUA 或使SUASUA降低6 6090mol/L090mol/L 适当碱化尿液 当尿pH 6.0以下时，需碱化尿液。尿pH 6.2 6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但 尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此 碱化尿液过程中要检测尿pH。 常用药物：碳酸氢钠或

16、枸橼酸氢钾钠。 积极治疗与SUA升高相关的危险 因素 积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高 脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。 二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙 坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时， 均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选 择。 HUA的治疗 避免长期使用可能造成尿酸升高的药避免长期使用可能造成尿酸升高的药 物物 权衡利弊后去除可能致尿酸升高药物，如噻嗪类权衡利弊后去除可能致尿酸升高药物，如噻嗪类 及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等 需服用利尿剂且合并需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪的患者，避免应用噻嗪 类利尿剂类利尿剂 积

17、极治疗与积极治疗与SUA升高相关的代谢性及升高相关的代谢性及 心血管危险因素心血管危险因素 对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避 免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林 （420mol/L(男) SUA360mol/L(女) SUA540mol/L 420（男） 360(女) SUA540mol/L 生 活 指 导 + 降 尿 酸 治 疗 生活指 导3-6 个月 痛风治疗路径 有CV危 险因素 或CV及 代谢性 疾病？ 高 尿 酸 血 症 有 无 有 无 每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L) 无效 中华内分泌代谢杂志20

18、13 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11 降尿酸药物的选择 目前临床常见药物包含目前临床常见药物包含 抑制尿酸合成的药物抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制黄嘌呤氧化酶抑制 剂（剂（XOI） 包括别嘌呤醇，非布索坦包括别嘌呤醇，非布索坦 增加尿酸排泄的药物：增加尿酸排泄的药物： 包括：苯溴马隆，丙磺舒包括：苯溴马隆，丙磺舒 代表药物：苯溴马隆：抑制肾小管尿酸代表药物：苯溴马隆：抑制肾小管尿酸-阴离子交换阴离子交换 剂剂URAT1，抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增，抑制尿酸盐在肾小管的主

19、动再吸收，增 加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸 Cleve Clinic J Med, 2002, 69: 594-608. 密切监测别嘌呤醇的超敏反应 别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原 HLA- B*5801密切相关密切相关 中国汉族、泰国中国汉族、泰国 基因阳性率基因阳性率6-10%，朝鲜族，朝鲜族 12%，白人仅为，白人仅为2% 2012年美国风湿病学会（年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群使用前，应行）建议：亚裔人群使用前，应行HLA- B*5801快快 速速PCR检测，阳性者禁用检测，阳性者禁用 最常见的是剥

20、脱性皮炎，死亡率达最常见的是剥脱性皮炎，死亡率达20%25% 使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素 Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461 严重药疹 中毒性表皮坏死 松解症 Stevens- Johnson综合征 系统性疾病 （嗜酸性粒细胞 增多症、脉管炎 ） 别嘌呤醇 作用机制 结构和嘌呤类似非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢。 除了抑制黄嘌呤氧化酶（XO）之外，还抑制嘌呤和嘧啶 通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类( 如:鸟嘌呤脱 氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核

21、苷磷酸化酶等)。 导致不良反应较多，毒副作用比较大 服用该药的患者中，约有5%的患者不耐受，因为它的毒 副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损 害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严 重，这其中的20%甚至死亡。 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。 别嘌呤醇 起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的 患者起始剂量 50mg/d 每周可递增50100mg，一日最大量 600mg 肌酐清除率检查肾功能： - Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d - Ccr20ml/min的肾

22、功能 不全患者 成人50mg起始，每日一次，早餐后服用 约90%患者在1周内降到360mol/L，个别未达标者在此后2周 内可增加剂量至75-100mg/天 初始用药前2周，注意碱化尿液，使尿液PH维持在6.26.9之间 初期保持充足饮水15002000ml，以促进尿酸排泄 丙磺舒 用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至 一次0.5 g，每日2次。 根据临床表现及血和尿尿酸水平 调整药物用量，原则上以最小有效量维持。 注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢 氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品 时应保持摄入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成

23、 肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和 尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。 禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者 。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、 放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有 尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人 、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控 制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应 用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治 疗。 尿酸酶（uricase） 尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊 素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）， 又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起 的高尿酸血症患者； 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase）， 静脉注射使用。二者均有快速、强