药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训课件

1、药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训1 澳大利亚的药物不良反 应监测：经验与教训 Duncan Topliss MD FRACP FACE Chairman ADRAC Therapeutic Goods Administration Australia Director, Dept Endocrinology 清楚的鉴别出风险人群 确定的随访期的结果 回顾/前瞻 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训9 组织上市后监测组织上市后监测 处方事件监测服务 PEMS DSRU 英国南安普敦大学 指定时间内的分子分母 加强药物监测服务 IMMS Univ Otago, Dunedin / Medsaf

2、e NZ 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训10 治疗用品管理局（治疗用品管理局（TGA） TGA的功能有国会的法规 Therapeutic Goods Act 1989规定 申请程序 国内 s60 国外 AAT 参议院评估委员会 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训11 沙立度胺 胚胎病1961 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训12 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训13 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训14 澳大利亚药物评价委员会（澳大利亚药物评价委员会（ ADEC） 1963年建立 独立的临床专家 安全委员会 建立药物不良反应登记处 ADEC 现在主要关注新药记录的应用 药物

3、不良反应监测在澳大利亚经验与教训15 TGA新药的程序新药的程序 制药厂（申请人）申请市场许可: 主要疾病/高水平主张权利/处方药: ADEC AUST R 有效和安全 次要疾病/低水平主张权利/OTC药物: MEC 次要疾病/低水平主张权利/ 补充药物: CMEC AUST L 安全 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训16 TGA 评价评价 特殊的评价单位特殊的评价单位 EU 1-5 疫苗、抗生素、激素/代谢药、肿瘤药等等 Part I: 申请者提交的程序 Part II: 制药资料 PSC Part III: 动物资料/毒性资料 Part IV: 人的资料 PK, PD, 有效性和安全性

4、 临床评价者通常在TGA外 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训17 TGA 评价评价 欧盟总部将会作为“部长代表”推荐药 物注册 这个推荐将会被ADEC的建议预定 推荐将会送达申请者，他们通过下载 preADEC 响应 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训18 澳大利亚药物评价委员会澳大利亚药物评价委员会 主席 不在TGA 5 名核心成员 ADRAC 现为 ADEC 小组委员会 ADRAC 主席是 ADEC核心成员 大约 30 名准成员 这些专家的领域范围涉及GP、毒理学、临床药理学 约定核心成员3年，准成员5年，核心成员最多3届 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训19 ADEC 事项事项

5、 2名成员负责提供独立的评价和推荐 第一个发言者和第二个发言者 综述 part II, III 和 IV 资料 PK, PD, 关键试验, 补充试验 有效性和安全性 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训20 ADEC 事项事项 综述: 代表的推荐 国际法规状态 产品信息 PI 消费者用药信息 CMI 讨论 / 决定 TGA 代表: 同意/拒绝/修改 ADEC 推荐 建议TGA决定的申请者 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训21 ADEC 决定决定 申请者能够 接受决定 上诉决定 s60 上诉: 到上级 TGA代表 通常是首要的医学顾问 他能够支持上诉或者拒绝 申请者能够再次上诉到AAT 药物

6、不良反应监测在澳大利亚经验与教训22 药品注册药品注册 TGA药品注册有专门的适应症 申请者可以通过药品福利委员会(PBAC) 获得 社会保险委员会(HIC)补助金 适应症以外的PBAC不能资助 PBAC 的限制可以是总的适应症的一部分 PBAC 考虑定价, ADEC 条款不包括成本计算, 只是有效性和安全性 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训23 药品安全性药品安全性 新药注册前的安全性由TGA和ADEC考虑 注册和许可的发出 许可有特殊的时间 如，5年，并且更容易接 受特殊要求/条件的强制接受，如：为了继续许 可的正式的上市后研究 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训24 ADRAC /

7、 ADRU 药品不良反应单位（Adverse Drug Reactions Unit，ADRU）在 TGA ADRAC 成员是任命的外部人员 关键的特性: 临床药理、 流行病、 肝病 学、 肾脏学、 儿科学、 疫苗、 补充 药 CMEC 成员 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训25 澳大利亚监测计划的特点澳大利亚监测计划的特点 健康保健专业人员的直接报告 ADRAC 药品不良反应的专家咨询委员会成立于1970年 ADRAC 回顾过去所有的报告; 现在 30% 通过ADRAC公告向专业人员反馈 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训26 法律基础法律基础 Therapeutic Goods Ac

8、t 1989 Responsible to Minister for Health ADRU工作人员起草 订阅人邮件目录发送维持 医学生毕业后被要求接受公告 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训51 鼓励报告 公告可以电子方式得到 1995年开始，后续的问题可以在TGA网站 得到 可在线检索 公告 医学媒体 公众媒体 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训52 自发自发ADR报告报告 什么是一个信号? 直觉 结构等级 肯定 很可能 可能 无法评价 什么是分母? PBS 原本: 分离鉴别 HIC 资料 估计 连接诊断的编码 US HMO, AUS 住院病人 连接到数据库 如：UKGP 数据库 药物

9、不良反应监测在澳大利亚经验与教训53 风险评价和管理风险评价和管理 偶尔，一系列报告（病例系列）就足够支 持法规行动 通常需要坚实的可靠的风险评估发生率或 者相对危险度的比较信息. 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训54 资料挖掘（Data-mining） 均衡报告率（均衡报告率（Proportional Reporting Ratio ，PRR)部分系统的回顾最近的报告 PRR是自发报告系统中给定的一个药物涉 及的特殊的不良结果除以所有或者若干 其它药物的相应的比例. 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训55 资料挖掘 PRR提供了一个药物和事件联系强度的 粗 略的测定 PRR 取决于接受

10、的每份报告并且提供概要 给 ADRAC 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训56 不均衡性不均衡性 不均衡性的各种评价 均衡报告率 PRR 严重ADR的比例有关的特殊结果 _ 其它药物相应的比例 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训57 PRR 药物 X SADR1 / 药物 X 所有 SADRs _ 其它药物 SADR1 /其它药物所有 SADRs 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训58 PRR drug Xother drugs casespropncases propn Event A 207.4%100044.4 Event B5018.5 25011.1 Event C20074.

11、0100044.4 Total events2701002250100 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训59 事件事件B的的PRR 50 / 270 _ 250 / 2250 = 18.5% / 11.1% = 1.7 95% CI 1.2, 2.3 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训60 报告报告Odds Ratio ROR Population1000050000 drug X other drugs casesrisk cases risk RR A200.00210000.020 0.1 B500.0052500.0051.0 C2000.02010000.0201.0 Tota

12、l 2700.02722500.0450.6 indicates PRR biased cp ROR 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训61 BCPNN Bayesian 可信传播神经网络 WHO 药物监测数据库 , 乌普沙拉 不均衡性的对数方法: 信息组件（information component IC） 额外加权用于 不均衡报告，再激发, 报告快速增加，新药，严重ADR，特殊问题 如 Stevens- Johnson, 多国报告 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训62 使用使用PBS数据库数据库 给服用二磷酸盐和骨化三醇的病人配发/合并配发“胃肠 道药物” 西沙比利的合并处方 异维甲

13、酸处方的人口学统计 “不吉祥的三联” 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训63 National Prescription (PBS) databases. -Pharmacy reimbursement; -Authority prescriptions. (incomplete capture). (20 million) National Medical Services -Authority prescriptions. (incomplete capture). (20 million) National Medical Services -Authority prescriptio

14、ns. (incomplete capture). (20 million) National Medical Services 37: 149. 31个月14791 例第一次配用来氟米特 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训68 来氟米特配发 - 20mg Grateful acknowledgment to Aventis Pharma Australia Pty Limited 0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 Jan-00 Mar May Jul Sep Nov Jan Mar May Jul Sep Nov Jan comp

15、any PBS 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训69 二磷酸盐和骨化三醇同时处方二磷酸盐和骨化三醇同时处方“胃肠道药胃肠道药 物物”的研究的研究 鉴别二磷酸盐“新使用者” 排除一般和安全网病人 寻找3个月发现合并配药 骨化三醇同样的方法 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训70 利用ADR报告作为分子，PBS配药作为分母可以比 较相对的ADR发生率. 可用性受ADR报告的差异性限制 决定是否有用取决于安全警告后处方率是否改变 PBS资料对于高价格很少在公众医院使用的药物特别 有用（非常高水平的暴露捕获） 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训71 GI 药物的使用药物的使用 0 50 100

16、 150 200 250 300 350 No. of Patients Antacids H2-RA PPI Antiulcer Other GIT GI Drug Usage of GI Drugs Alendronate Cacitriol 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训72 异维甲酸的配发异维甲酸的配发 0 50000 100000 150000 200000 250000 19941995199619971998199920002001 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训73 特殊问题特殊问题 罗非西布（Rofecoxib） SSRIs 与儿童和青少年的自杀意念和行为 奎宁与

17、血小板减少 激素替代与乳腺癌 分娩 西立伐他汀与横纹肌溶解症 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训74 特殊的问题特殊的问题 EPO与纯红再障 丁胺苯丙酮与卒死 西沙比利与心律失常 肝毒性 萘法唑酮 曲格列酮 卡法根 真实世界的罗音 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训75 期望期望 挑战挑战 - 自发报告的药物警戒非常有限 - 资料挖掘 - 风险管理 - 药物流行病学 - 批准前的药物警戒评估 - 培训 - Tasman交换机构 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训76 短期计划短期计划: 近期要求批准前的药物警戒评估 培训 ADRU主办了2次 WHO-UMC 药物警戒培训2002年和200

18、4年，希望继续 Tasman 交换机构 在条约下开始于2005年7月; 独立的新西兰和澳大利亚ADR报告计划 信号交换Tasman ADR 咨询委员会 分享ADR数据库. 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训77 开业者获得信息开业者获得信息 阅读产品信息阅读产品信息 报告报告ADRs 记住记住 用药品质用药品质 正确的药 正确的人 正确的剂量 正确的间隔 风险与效益 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训78 药物警戒是为了我们共同的利益药物警戒是为了我们共同的利益 药物安全的挑战 医生 病人 药物法规管理者 制药公司 我们怎样回答? 一个创新进步的公共药学系统的生命力至关重要的取决于我们的

19、反应 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训79 感谢感谢 ADRAC 同事同事: Professor Tim Mathew, Professor David Isaac, Dr Vicki Kotsirolis, Dr Cecilie Lander, Professor John McNeill, Assoc Professor Peter Pillans, Dr Dana Wainwright, Dr Simone Strasser TGA 同事同事: Kerri Mackay, John McEwen, Richard Hill, Patrick Purcell, Barry Thomps

20、on, Kathlyn Ronaldson 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训80 The End 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训81 附加材料 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训82 Tasman交换协调一致交换协调一致 澳大利亚和新西兰签署条约来调整治疗 产品 单一的市场 单一的管理机构 预定2005年中旬 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训83 TTH背景背景 1983年签署CER 治疗用品的准予免除 免除每年更新 免除是一个停止 目的是便于国家之间贸易和减少依从费用 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训84 TTH 条约条约 在澳大利亚和新西兰保护公众安全 衔接计划 国际最

21、好的实践 所有治疗产品质量、安全、有效性，和 他们的制造、供应、出口和发展的法规 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训85 TTH 条约 AUS /NZ 部的理事会 衔接机构范围 有责任 有益于回顾法规决定 司法审查回顾 好的商业行为 基金 全部费用恢复 参与者咨询 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训86 TTH下的下的ADEC和和ADRAC 新的共同委员会 药物警戒将是独立分开的，并且 ANZDRAC 将是一个增强（同等）地位 的委员会 ADR 报告系统没有“改变” 融合ADR数据库 TGA防火墙以外每天增生使ADR数据库 可查询 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训87 与申请者的沟通

22、基于EU系统，申请者有责任报告 要求申请者: 15个日历日内报告发生在澳大利亚的严重 72小时建议TGA: 申请者进行回顾和分析所有有关安全性或者产品风险效益评价信息 （包括国外ADR报告）鉴别出有意义安全性问题 其它国家管理机构采取的行动，包括这些行动的基础 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训88 与申请者的沟通 有意义的安全问题包括: 收回或者暂停产品供应 批准产品信息增加禁忌症、警告或者警示状态 批准产品信息因为安全原因修改禁忌症、警告或者警示状态 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训89 与申请者沟通 ADRU 对申请者ADR报告的要求做出反应， 不是自动提供的 ADRU 对健康专业人员和消费者相似的反应 信息要求通过 phone 1800 044 114 e-mail 药物不良反应监测在澳大利亚经验与教训90 与其它机构的沟通与其它机构的沟通 2个月一次 A