氨基糖苷类抗生素

1、2021/3/141 aminoglycosides p链霉素链霉素 streptomycin p妥布霉素妥布霉素 tobramycin p卡那霉素kanamycin p大观霉素spectinomycin p新霉素 neomycin p庆大霉素庆大霉素gentamicin p小诺霉素micronomicin p阿司米星 astromicin p西索米星 sisomicin 天然来源天然来源 2021/3/142Selman A. Waksman 2021/3/143 aminoglycosides 半合成品半合成品 l阿米卡星阿米卡星 amikacin l地贝卡星地贝卡星 dibekacin

2、l阿贝卡星阿贝卡星 arbekacin 半合成品半合成品 l奈替米星奈替米星 netilmicin l依替米星依替米星 etilmicin l异帕米星异帕米星 isepamicin 2021/3/144 O R8 NH 2 R7 HC NHR 3 OH NH 2 O OH R5 OH NHR 4 R6 R1 NHR 2 O O Structure of aminoglycosides I II III 2021/3/145 Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性 抗菌作用及机制抗菌作用及机制 细菌耐药性细菌耐药性 体内过程体内过程 临床应用临

3、床应用 不良反应不良反应 2021/3/146 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum): 1. 对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大 2. 大部分对大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素 2021/3/147 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum): 3. 对对G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一

4、定抗菌作用 4. 少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 2021/3/148 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点抗菌特点: 1. 属静止期杀菌药属静止期杀菌药 2. 对需氧菌有效对需氧菌有效, 对厌氧菌无效对厌氧菌无效 （厌氧菌天然耐药）（厌氧菌天然耐药） G- cell envelope 氧依赖性氧依赖性 主动转运主动转运 系统系统 2021/3/149 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点抗菌特点: 3. 有浓度

5、依赖性有浓度依赖性 4. 有初次接触效应有初次接触效应（first exposure effect, FEE） 2021/3/1410 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点抗菌特点: 5. 有明显的抗菌后效应有明显的抗菌后效应 （postantibacterial effect, PAE） 6. 在在碱性碱性环境中抗菌作用增强环境中抗菌作用增强 2021/3/1411 Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 2021/3/1412 aminoglycosidesant

6、ibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 u干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 2021/3/1413 aminoglycosides Target : 核糖体核糖体30亚基亚基 细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成 2021/3/1414 AP 肽链延伸阶段肽链延伸阶段 起始阶段起始阶段 终止阶段终止阶段 R AP 转肽酶转肽酶 转位酶转位酶 2021/3/1415 肽链延伸阶段肽链延伸阶段 起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段 R APAP aminoglycosides 2021/3/1416 aminoglycosdesantib

7、acterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 1. 起始阶段起始阶段:抑制70S始动复合物形成 2. 肽链延伸阶段肽链延伸阶段:造成RNA密码错译, 合成无功能的蛋白质 3. 终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体 循环 2021/3/1417 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 aminoglycosides 与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合 干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过程的全过程 2021/3/1418 aminoglycosidesNEW REPOR

8、T Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglyco sides and decoding A site oligonucleot ides: role of the number of rings and posi tive charges in the specific binding leadi ng to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690 2021/3/1419 2021/3/1420 细菌核糖体细菌核糖体 真

9、核细胞核糖体真核细胞核糖体 2021/3/1421 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用 2021/3/1422 G- cell envelope 2021/3/1423 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用离子吸附作用 插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白 2021/3/1424 aminoglycosdesantibacter

10、ial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 p抑制细菌蛋白质合成全过程抑制细菌蛋白质合成全过程 p干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 2021/3/1425 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制耐药机制: 钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶 lAdenylase,AD 腺苷化酶 lPhosphorylase, P 磷酸化酶 2021/3/1426 2021/3/1427 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制耐药机制: 钝化酶钝化酶 不完全交叉

11、耐药 完全交叉耐药 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低 2021/3/1428 G- cell envelope 2021/3/1429 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制耐药机制: 钝化酶钝化酶 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低 靶位改变靶位改变 2021/3/1430 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a

12、Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 2021/3/1431 aminoglycosides pharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 吸收吸收absorption: l口服 用于肠道术前消毒或肠道感染 l注射 用于全身感染/非肠道感染 2021/3/1432 aminoglycosides

13、 pharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 分布分布distribution: 1. 主要分布在细胞外液 2. 不易进入细胞内不易进入细胞内 3. 不易进入脑脊液不易进入脑脊液 4. 易透过胎盘屏障 5. 肾脏和内耳淋巴液中浓度高 2021/3/1433 aminoglycosides pharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 消除消除elimination: 以原形从肾脏排出,尿中药物浓度高 碱性尿中作用增强碱性尿中作用增强 肾功能不良时慎用 2021/3/1434 aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷类临床应用 u需氧需氧-杆菌引起的全

14、身感染杆菌引起的全身感染 u铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染 u+球菌感染球菌感染 u结核杆菌感染结核杆菌感染 2021/3/1435 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 四大毒性四大毒性 2021/3/1436 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 1.耳毒性耳毒性 ototoxicity 2.肾毒性肾毒性 nephrotoxicity 3.神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade 4.过敏反应过敏反应 allergy 2021/3/1437 aminogl

15、ycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity: 第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害 前庭功能损害前庭功能损害 发生率:neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicin 2021/3/1438 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity: 第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害 耳蜗功能受损耳蜗功能受损:耳鸣、听力减退、永久性 耳聋。 其发生率：neomycin kanamyci

16、n amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin 2021/3/1439 2021/3/1440 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity: 可能机制可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 2021/3/1441 g/ml HOURS 816 24 0 Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided dos

17、es during 24h. 引起耳毒性引起耳毒性 的阈浓度的阈浓度 单次给药单次给药 一日三一日三 次给药次给药 2021/3/1442 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity: 可能机制可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 毛细胞损伤 线粒体基因突变 2021/3/1443 Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139 线粒体线粒体12S rRNA12S rRNA 2021/3/1444 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pProp

18、hylaxis of ototoxicity: 1. 严格控制适应证,儿童，老人，孕妇更应慎重 2. 用药期间注意发现早期毒性，及早停药 3. 有条件时监测听力 4. 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼 酸、万古霉素类、顺铂等） 5. 避免合用镇静催眠药 2021/3/1445 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pnephrotoxicity: 表现:蛋白尿,管型尿、血尿、肾功能不良 发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin

19、机制： 损伤肾近曲小管上皮细胞 2021/3/1446 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pnephrotoxicity: 预防: 长期应用要定期检查肾功能 肾功能不良的患者慎用或禁用 避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一 代头孢菌素类等 2021/3/1447 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pneuromuscular blockade: 与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关 l多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生 l大量、快速

20、静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起 l发生 率:neomycinstreptomycinamikacin , kanamycin gentamicin tobramycin 2021/3/1448 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pneuromuscular blockade: l发生机制发生机制 2021/3/1449 aminoglycosides 2021/3/1450 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pneuromuscular blockade: l治疗措施治疗措施 钙剂、新斯的明钙剂、新斯的明 2021/3/1451 Guinea Pig 豚豚 鼠鼠 2021/3/1452 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pallergy: 以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显 过敏