弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展

1、弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊 断与治疗 现状和进展 MZL + MALT 17% MCL 6% DLBCL 30% LL 1% BL 3% HIV/PTL 2% Unclassified 2% SLL/CLL 10% CTCL 1% FL 21%-35% ALCL 1% PTCL 6% B细胞慢性淋巴细 胞白血病 滤胞型淋巴瘤 弥漫性大细胞 性淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤 套细胞淋 巴瘤 间变型大细 胞淋巴瘤 皮肤型T细胞 淋巴瘤 T细胞 白血病 结外边缘区B细胞淋巴 瘤 一、流行病学和病因学(1) 在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋 巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于 4

2、0%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统 计资料 DLBCL占成人NHL的3040，而在儿童 NHL中的比例不足5。国内几组较大宗病例 的病理报告中，DLBCL在NHL中占25 51%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1 125 例初治NHL中，DLBCL占327 近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少 部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。 一、流行病学和病因学(2) DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄 为5070岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l 近年国内的几组报告的中位年龄为499546岁， 男女比例为1.12.0：1 DLBCL的病因尚不明确。免疫缺

3、陷的患者较正常人易发 生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发 病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于 其他DLBCL患者 少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴 瘤、慢性淋巴细胞白血病小B细胞淋巴瘤、边缘带B细 胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。 二、病理学(1) DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结 结构完全消失 大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二 倍 二、病理学(2) REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类 系统中分属于不同的类型 即：Rappaport分类

4、中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组 织细胞性淋巴瘤； Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤； Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、 B免疫母细胞淋巴瘤； 工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细 胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%85是 DLBCL。 黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。 DLBCLDLBCL的细胞来源的细胞来源 原发结外：原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等、皮肤、胃、睾丸等 v直接发生(de novo) v低度恶性淋巴瘤转化而来 原发结淋巴：原

5、发结淋巴： DLBCLDLBCL临床病理亚型临床病理亚型 v原发纵隔(胸腺) B细胞淋巴瘤 v原发渗出性 淋巴瘤 v血管内大B 细胞淋巴瘤 Plasmablastic lymphoma ALK positive Possible distinct entities Morphological variants CentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocytic rich 免疫表型 DLBCL表达B细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、 CD79。10的DLBCL表达CD5，CDl0的阳性率约 为2550，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约 为305

6、0，BCL-6阳性率约70 50%70的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是 浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性 CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤，但也偶见于其 他亚型 Ki-67增殖指数一般大于40，部分病例可高达90以 上 细胞遗传学 根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多 个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病 与其他B细胞来源的NHL相似，大多数DLBCL 病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见 可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即t(14； 18)，在DLBCL中的阳性率为20%30。Bcl -6基因易位的发生率最高可达3040 少数患者存在c-myc基因重排

7、 推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心 细胞或生发中心后细胞。 三、发病机制1 DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成 恶性克隆 DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、 缺失和突变等各个方面。 三、发病机制2 根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型 活化B细胞样(activated Bcelllike，ABC) 生发中心B细胞样(germinal centreBcelllike，GCB） 和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（primary mediastina

8、l B-cell lymphoma，PMBL） 这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的B细胞产生明显的分化产 生。 不同的基因变异表达表明恶性程度不同 三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。 基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。 A suite of transcription factors shapes the phenotype of the germinal-center B cell (Fig. 1). 一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型 示意图 三、发病机制3 GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆 细胞持续进行体细

9、胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH 种类转变 相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌 的主要调控者转录因子。 NF-B信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子 IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。 但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向 浆细胞的分化 三、发病机制4 阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步 骤，但是前体细胞的本质还不清楚。 这些淋巴瘤含有大量的AID，并且它们IgH基因高度突变绝大多 数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多 数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同 它们可能起源于

10、IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能 够表达AID的前生发中心B细胞。 三、发病机制5 第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤 主要发生于青年女性（3035岁）。 这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起源于一种 少见的胸腺B细胞。 尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓， PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织 仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达 分析加以鉴别。 PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍 奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不 同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基

11、因，而霍奇金淋巴瘤不 表达。 四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1) 多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。 而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参 考其他影像学结果来判定PET结果，可以减少结果偏差。 PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。 到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有 较大优势 但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误 导作用，表现为单侧和局灶性病变(例如胸锁乳突肌头部)，或者 将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶 四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值

12、(2) 大量的研究已经证实PET或PET-CT在DLBCL一线、挽救或大剂 量化疗结束时疗效评价的价值。 Zijlstra等的Meta分析显示FDGPET在一线治疗结束后检测 DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72 (95CI，61 82)和100 (95CI，97 100)。 在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床 或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维 化的能力。 传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态 学特征通常不能区分。然而，残留灶PET假阳性的发现也可见到。 1例NHL 弥漫大B 治疗前 治疗后 五、诊断和分期(1) DL

13、BCL的诊断依赖病理 与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症 状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病 理学或细胞学检查 推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检 查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊 断意义有限 必要时须重复活检以保证诊断的准确性 病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时 须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括CD20、 CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。 五、诊断和分期(2) DLBCL的分期系统采用改良的Ann Arbor分期。这一 分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改 良，但对于非

14、霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准 确程度仍不尽理想 作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预 后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后， 分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效 的比较 但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素 之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数 (internationalprognostic index，IPI)中 五、诊断和分期(3) IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预 后的因素，建立了一个预后判断系统 这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、 结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、 血清LDH水平；年龄

15、60岁、分期期、 结外累及部位的数目l、行为状态ECOG评分 2、血清LDH水平正常上限为不良因素 根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤 患者分为低危(1ow risk)、低中危(1ow in- termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(high risk)4个组， 弥漫大B细胞淋巴瘤 (IPI) 年龄调整IPI (aaIPI) 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3 IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5 所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位 年龄调整IPI (aaIP

16、I) : 患者60 危险因素 或 PS 2-4 LDH1正常值 Survival according to risk group defined by the International Prognostic Index IPI limitations Evolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the diseaseThe International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl

17、J Med 1993; 329:987994. Low risk Low intermediate risk High intermediate risk High risk Time (years) Proportion (%) 0 25 50 75 100 0248610 Overall survival (n = 2,031) 根据肿瘤细胞来源不同的预后分组 DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估 Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947. Activated B-celllike Type 3 Germinal-center

18、B-celllike Overall survival (years) Probability 0246810 1.0 0.5 0.0 High Level of gene expression Low Germinal-center B-celllike Type 3 Activated B-celllike Genes DLBCLDLBCL的治疗的治疗六、 侵袭性NHL治疗进展 其他方案： CHOEP CHOP14 R-CHOP14 IPI评分 AaIPI评分 R-CHOP 成为新的 标准一线 治疗方案 利妥昔单抗 免疫化疗 CHOP 成为标准 一线 治疗方案 第三代 化疗方案 CHOP

19、21世纪 1990s晚期 1990s早期1980s晚期1980s早期 CRPrimary Refractory Cure Relapse Second Line R - Chemotherapy Second Line R - Chemotherapy Investigational or BSC NRCR/PR Investigational or BSC HDT/SCT (R)-CHOP DLBCL的治疗策略的治疗策略 早期DLBCL淋巴瘤的治疗 传统上，放疗作为I/II期DLBCL的标准 治疗 其后，放化疗与单纯化疗都用于早期 DLBCL的治疗 现代：利妥昔单抗加入联合化疗加或不 加放疗

20、用于早期DLBCL的治疗 CHOP联合放疗治疗早期联合放疗治疗早期 DLBCL Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391. Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26. Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023. Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract. ECOG 试验试验 (Glick J 等；等； Horning S 等等) I期巨块型和期巨块型和II期期 CHOP (6-8个

21、周期个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治达完全缓解的患者，接受放射治 疗疗(RT) vs CHOP治疗治疗 10年时，年时， CHOP-RT组的组的 DFS (无病生存无病生存) 和和TTP (至进展时间至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率 均为均为 81% SWOG 试验试验 (Miller TP等等) I 和和II期，非巨块型期，非巨块型 CHOP (3 个周期个周期) + RT vs CHOP (8 个周期个周期) 9年时，年时， CHOP-RT组的组的 DFS and TTP更佳更佳 ，且，且 毒性更低，但毒性更低，但OS (总体生存总体

22、生存) 相似相似 GELA 试验试验 (Fillet G等等) 老年，老年，IPI = 0 CHOP (4 个周期个周期) + RT vs CHOP CR、5年年EFS或或5年年OS均无改善均无改善 R CHOP x 4 CHOP x 4 + RT 0 20 40 60 80 100 012345678910 11 Years Survival (%) CHOP x 4 (n = 277) CHOP x 4 + RT (n = 299) P = 0.6 Median follow-up: 6.6 years The LNH93-4 study: Overall survival Fillet

23、G, et al. ASH 2005; Abstract accepted. pts 60 y; aa-IPI 0 R-CHOP治疗早期治疗早期DLBCL根据根据 短程R-CHOP+IFRT (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布 数据的合理延伸 组织学呈侵袭性的局限性病变：组织学呈侵袭性的局限性病变： 与历史资料比较与历史资料比较 SWOG 0014 无进展生存无进展生存 SWOG-0014 登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值 S0014 62 694% 组织学呈侵袭性的局限性病变：结论组织学呈侵袭性

24、的局限性病变：结论 CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究 SWOG 0014 中晚中晚期DLBCL治疗 传统化疗方案 第一代 C-MOPP CHOP BACOP COMLA CAP-BOP 第二代 m-BACOD ProMACE/MOPP 第三代 ProMACE- CytaBOM MACOP-B COP-BLAM III 第四代 ACVBP HyperCVAD CHOEP CHOP-14 CHOEP-14 不同化疗方案的疗效比较不同化疗方案的疗效比较 100 80 60 40 20 0 051015 Years Fish

25、er. N Engl J Med 1993;328:10026 Overall survival (%) Milpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated. IPI 2: n = 101 Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR 100 80 60 40 20 0 706050403020100 Months Event-free survival P = 0.002 BEAM + auto: n = 55 CHOP: n = 46 56% 27% Haioun C, et

26、al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. Months DFS P = 0.02 0 20 40 60 80 100 024487296120144 % survival 100 Induction phase ACVBP: 4 cycles CR Sequential consolidation MTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C MTX / CBV + auto R A N D O M I ZA T I O N IPI 23: n = 236 Benefit of high-dose therapy/auto in first C

27、R OS P = 0.04 0 20 40 60 80 024487296120144 Months ACVBP + sequential consolidation 10 12 14 16 18 20 22 26 Weeks ACVBP RESPONSE RESPONSE 0 2(3) 4(6) 6(9) MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4d I II III IV CONSOLIDATION INDUCTION Doxorubicin75 mg/m d1 Cyclophosphamide 1200 mg/m d1 Vindesine2 mg/m d1, d

28、5 Bleomycin10 mg d1, d5 Prednisone60 mg/m d1 to d5 MTX intra-thecal15 mg d2 G-CSF 5 g/kg d6 to d13 Doxorubicin50 mg/m Cyclophosphamide 750 mg/m Vincristine 1.4 mg/m Prednisone60 mg/m 8 cycles, d1 = d21 Standard CHOP IFM 1500 mg/m VP16 300 mg/m Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289. ACVBP regimen

29、vs CHOP in advanced aggressive lymphoma ACVBP CHOP P = 0.03 036 603 9 12 13 15 17 18 19 21 23 25 27 9 15 21 ACVBP CHOP MTX IFM - VP16 ARA-C Week Week ACVBP CHOP P = 0.005 OS DFS 0 20 40 60 80 100 02468 Years % survival 0 20 40 60 80 100 02468 Years % survival n = 635; 6169 years aa-IPI 1 = 35% aa-IP

30、I 2 = 43% aa-IPI 3 = 23% Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289. The LNH93-1 study: Overall survival All patients n = 647 CHOP + radiotherapy n = 329 OS (%) 0 20 40 60 80 100 012345678910 11 Years after randomization ACVBP n = 318 P = 0.001 Median follow-up: 7.7 years Reyes F, et al. New Engl J Me

31、d 2005; 352:11971205. Non-bulky patients n = 574 CHOP + radiotherapy n = 288 ACVBP n = 286 P = 0.01 Median follow-up: 7.7 years 0 20 40 60 80 100 012345678910 11 Years after randomization R ACVBP x 3 + sequential consolidation CHOP x 3 + involved field radiotherapy pts 61 y; aa-IPI 0 年轻低危DLBCL患者的治疗

32、CHOP-21CHOP-21 CHOEP-21CHOEP-21 R R-CHO(E)P-21-CHO(E)P-21 R R-CHOP-21-CHOP-21 NHL-B-1 临床研究：试验设计 随机 2x2 变量因子 研究设计 N=710 6 x CHOP-21 + 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21 + 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOP-14 + 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-14 + 36 Gy (Bulk, E) DSHNHL 09-19-00 年轻低危DLBCLDLBCL的NHL-B-1NHL-B-1研究 CHOP vs. CH

33、OEP CHOP vs. CHOEP 无失败时间 (TTF) (TTF)比较 9080706050403020100 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 月月 Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633 CHOEP-21CHOEP-21 CHOP-21CHOP-21 (n=362)(n=362) (n=348)(n=348) p=0.004p=0.004 概率概率 显示显示CHOEP方案优方案优 于于CHOP 6 CHOP样

34、样 + 利妥昔单抗利妥昔单抗 30-40 Gy* (n=413) R A N D O M I Z E 初治初治CD20+ DLBCL 年龄年龄 18-60 y, II-IV期或期或 伴有巨块伴有巨块 的的 I 期期 IPI 0 or 1 (N=824) MInT 临床研究 6 CHOP样样 30-40 Gy* (n=410) *RT given to bulky or EN sites. Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157. MInT 研究: CHOP样 vs R-CHOP样方 案 治疗 60岁D

35、LBCL患者 此项分析对比了此项分析对比了 CHOP 和和CHOEP方案的患者方案的患者, 因此因此, MACOP-B 和和 PMitCEBO 方案的患者没有包括在研究方案的患者没有包括在研究 之内之内. Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529). CR/CRuCR/CRu PRPR NCNC PDPD 治疗期间死亡治疗期间死亡 美罗华-Chemo-Chemo (n=350)(n=350)* * (%)(%) 86% 86%* * * 5%5% 3%3% 4%4%* * * * 1%1% ChemoChemo (n=346)(n=34

36、6)* * (%)(%) 68% 68% 15% 15% 5%5% 11%11%* * * 1%1% * * * * p=0.001p=0.001 * * * p0.000 00005p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157) * * 可评估患者可评估患者 CHOPCHOP类方案 美罗华治疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究) ) 缓解率 MInT trial: Time to treatment failure 50454035302520151050 Time to treatme

37、nt failure 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 80% R-Chemo 61% Chemo P 0.0001 median follow-up: 22 months CR + CRu = 86% CR + CRu = 68% Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Months MInT trial: Overall survival Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths: Chemo:

38、 42 R-Chemo:13 R-Chemo Chemo 95% 86% P 0.0002 median observation time: 23 months Time to treatment failure 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 50454035302520151050 Months MInT 临床研究结果 R-CHOP (N = 199, 82.9%) R-CHOEP (N = 181, 80.4%) CHOP (N = 19, 55.3%) CHOEP (N = 180, 65.1%) P .0001 P = 0.67 P = .0006 P = .04 P

39、freundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529). 2年TTF Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91 CHOPCHOP类方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL (MInTDLBCL (MInT研研 究究) ) 美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处显示生存益处: 不增加化疗毒性不增加化疗毒性 6疗程美罗华疗程美罗华CHOP成为标准方案成为标准方案 小 结 0 0 2020 4040 0 01 12 23 34 4 CHOP-21CHOP-21 (1975-2

40、001)(1975-2001) CHOEP-21CHOEP-21 (2001-2003)(2001-2003) R-CHOP-21R-CHOP-21 (2005)(2005) % % 生存生存 月月 年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的一线治疗的方案演进从的一线治疗的方案演进从CHOEP-21CHOEP-21 到到 R R-CHOP-21 -CHOP-21 MInT MInT研究研究 结 论 CHOEP较CHOP有更好的EFS 加用美罗华后CHOEP的优势消失 基于毒性反应，R-CHOP为更佳 6周期R-CHOP推荐用于以后的研 究 对于年轻预后良好患者对于年轻预后良好患者 老年DLBCL患

41、者的治疗演进 CHOP-21CHOP-21 CHOP-14CHOP-14 R-CHOP-21R-CHOP-21 R-CHOP-14 ?R-CHOP-14 ? 特殊措施特殊措施: 正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗 老年侵袭性淋巴瘤 正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗: Vincristin 1 mgi.v. Day 7 Prednisone 100 mgp.o. Days 7 to 1 效果效果: 改善一般状况改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征防止肿瘤溶解综合征 老年侵袭性淋巴瘤 采用Prephase Therapy*前后的治 疗相关死亡率 % therapy-associated deaths *

42、 DSHNHL NHL-B2 Trial 9080706050403020100 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 CHOEP-14 (n=169) CHOEP-21 (n=170) CHOP-21 (n=178) CHOP-14 (n=172) 月月 56 %56 % 42 %42 % 69 %69 % 49 %49 % CHOP-14 CHOP-14 vs. vs. CHOP-21CHOP-21 p 0.001p 0.001 NHL-B-2NHL-B-2研究（DSHNHLDSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (CHOP-14 vs. C

43、HOP-21 (老年DLBCL)DLBCL) 总生存时间 (OS)(OS) n = 689 6 cycles Aa-IPI 01: 76% 0 20 40 60 80 100 CHOEP-21 CHOP-21 CHOEP-14 CHOP-14 Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58 (P 60 y 01020304050607080 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1: 6 x CHOP 14 (n=307) 2: 8 x CHOP 14 (n=305) 3: 6 x R-CHOP 14 (n=306) 4

44、: 8 x R-CHOP 14 (n=304) 1, 2: p=0.616 1, 3: p0.001 1, 4: p=0.001 3, 4: p=0.317 Months Proportion RICOVER-60 - Progression-free Survival - 3-year rates: 73.4% 68.8% 56.9% 56.9% 8x CHOP 14 6x CHOP 14 8x R - 6x CHOP 14 Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008) 8x R - 8x CHOP 14 R-CHOP 作为老年晚期 DLBCL 治疗的

45、类证据 GELA, ECOG/CALGB, HOVON： CHOP 14 vs R-CHOP 14 RICOVER 60：随 机2 x 2 因子设计 ， 6CHOP14 6RCHOP14 8CHOP14 8RCHOP14 DLBCL利妥昔单抗 维持治疗 小 结 R-CHOP-21 R-CHOP-21 仍然是老年的标准治疗方案仍然是老年的标准治疗方案 R-CHOP-14 R-CHOP-14 代替代替R-CHOP-21R-CHOP-21成为标准治疗成为标准治疗 方案仍需探索方案仍需探索 维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者维持治疗适合于诱导方案未用美罗华者 经济不能选择美罗华的老年患者CHOP14

46、是合适的选择，需慎重。 1. 1. 应用试验性药物应用试验性药物 2. 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中美罗华的研究尚在进行中 3. 3. 干细胞移植干细胞移植 HDT-ASCT作为一线治疗 用于预后不良的侵袭性NHL 治 疗 方 案 EFS结果 高中危患者EFS 高中危患者 OS 结 论 HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性 NHL明显优于CHOP CHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的 标准治疗方案。 复发复发/难治性难治性DLBCL的解救治疗的解救治疗 DLBCL一线化疗后的结果一线化疗后的结果 5%10%为

47、原发耐药为原发耐药 5%15%仅获得部分缓解仅获得部分缓解 (PR) 20%在完全缓解在完全缓解 (CR) 后复发后复发 根据根据IPI，30%的低危和的低危和60%的高危患者需要接受的高危患者需要接受 解救治疗解救治疗 需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要更好的一线化疗和解救治疗方案 需要个体化治疗需要个体化治疗 复发/难治的DLBCL治疗策略 难治性难治性/复复 发病例发病例 不适宜大剂不适宜大剂 量治疗量治疗 临床试验或临床试验或 二线治疗二线治疗 适宜大剂量适宜大剂量 治疗治疗 推荐的方案推荐的方案 CR或或PR 适宜造血干适宜造血干 细胞移植细胞移植 NR 临床试验、临床试验、 个体

48、化治疗个体化治疗 PARMA研究： HDC/ABMT治疗化疗敏感的复发 DLBCL 2周期周期DHAP (n=215) 4周期周期DHAP放疗放疗 (n=54) BEAC+ABMT+放疗放疗 (n=55) 随随 机机 化化 CR/PR （n=109） Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvement Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 333:154

49、05 PARMA研究结论： 干细胞移植组的预后显著更优 对于复发病人挽救诱导治疗后 1. 与常规化疗相比，HDT/ABMT能够 延长化疗敏感的复发DLBCL的EFS和 OS 2. HDT/ABMT可作为化疗敏感复发患 者的首选治疗 在一线化疗失败后， ASCT是复发难治 DLBCL首选治疗 在Parma研究中，ASCT的8年无事件 生存率为41%，而传统组为13% 诱导化疗诱导化疗 各种二线方案的选择？各种二线方案的选择？ Second-line therapy for aggressive NHL Ideal second-line therapy provides effective cy

50、toreduction to achieve an optimal response results in minimal non- haematological toxicity is not stem-cell toxic effectively mobilises stem cells into the peripheral blood Selected options for second-line therapy for aggressive NHL DHAP dexamethasone, cytarabine, cisplatin ESHAP etoposide, solumedr

51、ol, cytarabine, cisplatin Mini(dexa)BEAM carmustine, etoposide, cyatarabine, melphalan Ifosfamide/VP16 combinations (MIV, MINE, VIM, VIM2- araC, IVAM, ) ifosfamide, etoposide mitoxantrone, vinorelbine, cytarabine, ICE ifosfamide, carboplatin, etoposide Response to second-line therapy No. of No. ofCR

52、ORR Regimen seriespatients (%) (%) Ifosfamide + etoposide5454 27 59 Ifosfamide + etoposide5312 28 62 + anthracyclines or platin Cytarabine + platin55772860 etoposide Cytarabine + anthracyclines 3143 31 52 Bosly et al. 2001 Most Used 2nd Line Regimens 诱导化疗诱导化疗 美罗华在诱导化疗的作用？美罗华在诱导化疗的作用？ 在利妥昔单抗时代前： 不同挽救

53、治疗方案的反应率为 50%至60% 来自来自MSKCC的前瞻性研究的前瞻性研究 ICERICEP value CR 2-yPFS 27% 43% 56% 53% 54% 67% 0.01 0.25 0.53 Moskowitz C, et al. J Clin Oncol 1999; 17:3776 Kewalramani T, et al. Blood 2004; 103:3684 + = 2-y OS RICE 比较ICE - 美罗华组的CR率提高1倍 - 可以移植的病人数也就增加了1 倍 - 更多患者获得了继续生存的机 会 小结：NCCN指南指出 DHAPR ESHAPR GDPR IC

54、ER miniBEAMR MINER 无论哪种化疗方案，均可联合美罗华无论哪种化疗方案，均可联合美罗华 诱导化疗诱导化疗 在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案? ? CORAL: COllaborative trial in Relapsed Aggressive Lymphoma R-ICE比较比较 R-DHAP 治疗复发治疗复发CD20阳性弥漫大阳性弥漫大B细胞细胞 淋巴瘤（淋巴瘤（DLBCL）患者继之自身干细胞移植）患者继之自身干细胞移植: CORAL研究研究 C. Gisselbrecht, B. Glass, N. Mounier, D

55、. Gill, D. C. Linch, M. Trneny, A. Bosly, O. Shpilberg, H. Hagberg, N. Ketterer, D. Ma, P. Gaulard, C. Moskowitz, and N. Schmitz. CORAL试验比较了RICE v DHAP R-ICE x 3 R-DHAP x 3 R A N D O M I Z E R A N D O M I Z E SD/PD Off PR/CR A B S E C A T M Rx6 观察观察 N=400 l 哪种挽救方案更好哪种挽救方案更好? l 移植后免疫治疗的地位移植后免疫治疗的地位?

56、Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht CD20+ DLBCL 复发复发/难治难治 CORAL 研究 主要目的 : Part I: 诱导治疗诱导治疗（比较R-CIE和R-DHAP） : 根据成功动员调整的总根据成功动员调整的总 反应率（反应率（ORR）: MARR 目的使反应率的差异达目的使反应率的差异达15%，因此入选，因此入选400例患者进行随机化例患者进行随机化 Part II: 维持治疗维持治疗（评价移植后美罗华维持治疗疗效）: 移植后的移植后的2年年 无事件生存（无事件生存（EFS） 目的使差异达目的使差异达15%，入选

57、，入选240例患者进行随机化例患者进行随机化 次要目的: 进入自体干细胞移植的患者的入选性进入自体干细胞移植的患者的入选性 R-ICE和和R-DHAP的毒性的毒性 移植后利妥昔单抗的毒性移植后利妥昔单抗的毒性 无进展或无复发生存无进展或无复发生存 完全反应者的无病生存完全反应者的无病生存 总生存总生存 Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht CORAL 研究 2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入选: 第一次随机化: R-ICE vs R-DHAP 第二次随机化 : 利妥昔单抗 vs 无进一步治疗仍在进行中 (2

58、40 pts) Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht R-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): Efficacy Gisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509). R-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance R

59、ituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): Survival Outcomes Gisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509). Orlando ASCO May 2009/Coral study C. Gisselbrecht Overall survival According to Treatment ARM (Induction ITT) Progression-free Survival According to Treatment

60、ARM (Induction ITT) Orlando ASCO May 2009/Coral study C. Gisselbrecht Progression-free Survival According to Failure from Diagnosis (Induction ITT) Progression-free Survival According to Prior Rituximab (Induction ITT) Event-free Survival by Prior Rituximab- Induction ITT Gisselbrecht et al. J Clin