肺纤维化发病机制原理研究的新进展

1、 肺纤维化发病机制新进展肺纤维化发病机制新进展 背背 景景 3030多年前最初提出的理论认为慢性炎症是肺纤维化多年前最初提出的理论认为慢性炎症是肺纤维化 最基本的病因最基本的病因1 1。 。 这个理论随后受到两个临床观察质疑这个理论随后受到两个临床观察质疑2 2 ： ： （1 1）组织炎症的程度与肺纤维化的严重性或预后关系不大）组织炎症的程度与肺纤维化的严重性或预后关系不大 （2 2）免疫抑制剂的使用并不影响疾病的自然病程。）免疫抑制剂的使用并不影响疾病的自然病程。 后来的理论认为肺纤维化的发病机制是不明原因的上皮后来的理论认为肺纤维化的发病机制是不明原因的上皮 细胞损伤伴有异常的损伤修复的结

2、果，但是，与之前的细胞损伤伴有异常的损伤修复的结果，但是，与之前的 炎症无关。炎症无关。 1 Crystal RG, al. Ann Intern Med 1976; 85:769788。 2Selman M. Ann Intern Med 2001; 134:136151。 主要观点主要观点 近近1010年来，肺纤维化发病机制理论的进展，年来，肺纤维化发病机制理论的进展， 主要集中在以下几点：主要集中在以下几点： o 在在IPF/UIPIPF/UIP，基底膜完整性遭到破坏时，上皮细，基底膜完整性遭到破坏时，上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致肺部结构的破胞和内皮细胞的再生失败可导致肺部结构的

3、破 坏和病理性纤维化。坏和病理性纤维化。 o 肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏代表病肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏代表病 变变“不可逆不可逆”，可导致病理性的纤维化，且不，可导致病理性的纤维化，且不 能重建正常的肺组织。能重建正常的肺组织。 转化生长因子转化生长因子是纤维化的必要条件，但是纤维化的必要条件，但 不足以促发永久的纤维化；不足以促发永久的纤维化； o 持续的损伤持续的损伤/ /抗原抗原/ /刺激是纤维化发展的必要条刺激是纤维化发展的必要条 件；件； o 上皮细胞向间充质细胞转化和骨髓干细胞（纤上皮细胞向间充质细胞转化和骨髓干细胞（纤 维细胞的干细胞）是纤维化中重要的细胞调节维

4、细胞的干细胞）是纤维化中重要的细胞调节 机制。机制。 一、肺泡毛细血管屏障基底膜一、肺泡毛细血管屏障基底膜 完整性破坏代表病变不可逆。完整性破坏代表病变不可逆。 发病机制（正常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障为肺部气体交换的界面，是肺将机体肺泡毛细血管屏障为肺部气体交换的界面，是肺将机体 与外界环境分隔的最大表面。与外界环境分隔的最大表面。 超微结构上，这层屏障包括超微结构上，这层屏障包括I I型肺泡上皮细胞，毛细血型肺泡上皮细胞，毛细血 管内皮细胞，以及它们各自的基底膜。管内皮细胞，以及它们各自的基底膜。 屏障中的两层基底膜大约一半以上是相互融合的，其余屏障中的两层基底膜大约一半以上是相互融合

5、的，其余 部分被一薄层间隙分开。部分被一薄层间隙分开。 因为上皮细胞和内皮细胞都是表面面积大而细胞浆少的因为上皮细胞和内皮细胞都是表面面积大而细胞浆少的 扁平细胞，所以大部分屏障都是由扁平细胞，所以大部分屏障都是由4 4层磷脂双层、少量层磷脂双层、少量 细胞浆和基底膜构成的，而且屏障只有细胞浆和基底膜构成的，而且屏障只有0.30.3微米薄微米薄3 3。 。 3Weibel ER. Physiol Rev 1973; 53:419495。 发病机制 alveolar-capillary barrier0.3m 发病机制（正常的修复过程） 急性肺损伤和肺泡毛细血管屏障的正常修复使损伤后组织急性肺损

6、伤和肺泡毛细血管屏障的正常修复使损伤后组织 的完整性和功能迅速恢复。的完整性和功能迅速恢复。 在屏障损伤之后，这个过程立即开始并伴随出血和血浆向在屏障损伤之后，这个过程立即开始并伴随出血和血浆向 肺组织的渗出。肺组织的渗出。 在凝血过程中也可发生血小板的激活和脱颗粒，导致一些在凝血过程中也可发生血小板的激活和脱颗粒，导致一些 脂类介质和细胞因子释放到基质中。脂类介质和细胞因子释放到基质中。 这些脂类介质和细胞因子既是重要的生长因子也是趋化因这些脂类介质和细胞因子既是重要的生长因子也是趋化因 子，它们促使白细胞、内皮细胞、成纤维细胞子，它们促使白细胞、内皮细胞、成纤维细胞/ /肌成纤维肌成纤维

7、细胞以及表皮细胞活化。细胞以及表皮细胞活化。 发病机制（正常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障的组织修复从急性炎症期向细胞外基肺泡毛细血管屏障的组织修复从急性炎症期向细胞外基 质沉积过渡是一个基本过程。质沉积过渡是一个基本过程。 如果基底膜是完整的，并且原始损伤的刺激已经消除，如果基底膜是完整的，并且原始损伤的刺激已经消除， 那么细胞外基质的沉积将得到重建或重吸收，同时伴随那么细胞外基质的沉积将得到重建或重吸收，同时伴随 肺泡毛细血管基底膜的上皮和内皮细胞再生。肺泡毛细血管基底膜的上皮和内皮细胞再生。 当上皮细胞和血管内皮细胞在基底膜上重建了正常的分当上皮细胞和血管内皮细胞在基底膜上重建了正常的分

8、 隔定向，正常的修复过程就完成了。隔定向，正常的修复过程就完成了。 发病机制（异常的修复过程） 相反，肺纤维化的发病机制与以下相关：相反，肺纤维化的发病机制与以下相关： （1 1）I I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的丧失；型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的丧失； （2 2）肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏伴随肺）肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏伴随肺 泡结构的塌陷和两层基底膜的融合；泡结构的塌陷和两层基底膜的融合； （3 3）IIII型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞在异常的细型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞在异常的细 胞外基质上增殖，不能重建正常的肺泡结构；胞外基质上增殖，不能重建正常的肺泡结

9、构； （4 4）成纤维细胞和肌成纤维细胞的募集和增殖以及）成纤维细胞和肌成纤维细胞的募集和增殖以及 过度的细胞外基质沉积导致晚期的肺纤维化。过度的细胞外基质沉积导致晚期的肺纤维化。 这个过程引起肺泡结构丧失甚至累及整个解剖结这个过程引起肺泡结构丧失甚至累及整个解剖结 构上的肺小叶。构上的肺小叶。 细胞外基质沉积的发生与分泌蛋白酶细胞的减少细胞外基质沉积的发生与分泌蛋白酶细胞的减少 或丧失有关，这些细胞与正常情况下细胞外基质或丧失有关，这些细胞与正常情况下细胞外基质 的重建或重吸收有关。的重建或重吸收有关。 上述过程可导致上述过程可导致UIPUIP终末期组织病理学改变。终末期组织病理学改变。 发

10、病机制（异常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整性决定了损伤肺泡毛细血管屏障基底膜的完整性决定了损伤 肺是恢复正常还是被瘢痕取代（伴随肺泡结构肺是恢复正常还是被瘢痕取代（伴随肺泡结构 的完全丧失）。的完全丧失）。 肺泡结构和功能的丧失取决于持续性炎症的程肺泡结构和功能的丧失取决于持续性炎症的程 度以及对特殊蛋白酶的暴露程度，该蛋白酶与度以及对特殊蛋白酶的暴露程度，该蛋白酶与 肺泡毛细血管屏障上皮和内皮的明显丧失有关。肺泡毛细血管屏障上皮和内皮的明显丧失有关。 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整，则喻示正常肺泡毛细血管屏障基底膜的完整，则喻示正常 的上皮再生和内皮再生，肺泡的结构得以保存；的上皮

11、再生和内皮再生，肺泡的结构得以保存； 完整性破坏可促进肺泡的塌陷和相邻基底膜的完整性破坏可促进肺泡的塌陷和相邻基底膜的 融合，促进肺泡结构的丧失包括整个解剖肺小融合，促进肺泡结构的丧失包括整个解剖肺小 叶结构的破坏。叶结构的破坏。 发病机制发病机制（异常的修复过程）（异常的修复过程） 二、基底膜完整性破坏、上皮细二、基底膜完整性破坏、上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致胞和内皮细胞的再生失败可导致 肺部结构的破坏和病理性纤维化。肺部结构的破坏和病理性纤维化。 IPFIPF患者肺组织的超微结构描述了以下现象：患者肺组织的超微结构描述了以下现象： （1 1）I I型肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤同时

12、伴型肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤同时伴 有肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏；有肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏； （2 2）细胞外基质的肺内沉积伴随成纤维细胞和肌）细胞外基质的肺内沉积伴随成纤维细胞和肌 成纤维细胞的聚集；肺泡闭陷和纤维化伴有成纤维细胞的聚集；肺泡闭陷和纤维化伴有 相邻的肺泡毛细血管屏障基底膜残余结构的相邻的肺泡毛细血管屏障基底膜残余结构的 融合，导致成纤维细胞灶的发生。融合，导致成纤维细胞灶的发生。 发病机制 UIPUIP患者的三维重建显示脏层胸膜增厚、广泛的患者的三维重建显示脏层胸膜增厚、广泛的 血管重塑以及成纤维细胞灶与结缔组织筋膜层的血管重塑以及成纤维细胞灶与结缔组

13、织筋膜层的 相互连接。相互连接。 这种现象表明这些结构在解剖结构上并不是相互这种现象表明这些结构在解剖结构上并不是相互 独立的实体。独立的实体。 提示成纤维细胞灶可能代表整个解剖肺小叶肺泡提示成纤维细胞灶可能代表整个解剖肺小叶肺泡 结构的丧失。结构的丧失。 发病机制 肺小叶（肺泡或同侧的血管）可能是持续或反肺小叶（肺泡或同侧的血管）可能是持续或反 复损伤的解剖靶位，这导致肺泡毛细血管屏障复损伤的解剖靶位，这导致肺泡毛细血管屏障 基底膜完整性的丧失伴随机性的纤维化，最终基底膜完整性的丧失伴随机性的纤维化，最终 破坏整个肺小叶的完整性，形成破坏整个肺小叶的完整性，形成UIPUIP的成纤维细的成纤维

14、细 胞灶。胞灶。 换句话说，以上的发现支持以下观点：换句话说，以上的发现支持以下观点：UIPUIP的过的过 程就是呼吸肺小叶靶位丧失，导致成纤维细胞程就是呼吸肺小叶靶位丧失，导致成纤维细胞 灶的形成。灶的形成。 三、肺纤维化的细胞因子介质三、肺纤维化的细胞因子介质 和组织结构的破坏。和组织结构的破坏。 发病机制 转化生长因子转化生长因子-是一种多效性的细胞因子，被认为与是一种多效性的细胞因子，被认为与 促纤维化高度相关。促纤维化高度相关。 已经证明转化生长因子已经证明转化生长因子-促进肺纤维化的发生。促进肺纤维化的发生。 啮齿动物模型中，腺病毒转基因传递和转化生长因子啮齿动物模型中，腺病毒转基

15、因传递和转化生长因子- 活化基因的过度表达促进模型的纤维化。活化基因的过度表达促进模型的纤维化。 在一项研究中，制造的条件性转基因大鼠气道细胞中有活在一项研究中，制造的条件性转基因大鼠气道细胞中有活 化的转化生长因子化的转化生长因子-表达。表达。 转化生长因子转化生长因子-的过度表达导致支气管周围的纤维化并的过度表达导致支气管周围的纤维化并 且扩展到邻近的肺实质。且扩展到邻近的肺实质。 发病机制 反过来，当支气管周围组织的纤维化发生后，反过来，当支气管周围组织的纤维化发生后，“关关 闭闭”转化生长因子转化生长因子-的转基因，纤维化的组织可被完全重的转基因，纤维化的组织可被完全重 吸收，恢复正常

16、的支气管周围组织和肺实质结构。吸收，恢复正常的支气管周围组织和肺实质结构。 这些发现证明了转化生长因子这些发现证明了转化生长因子-对于诱导纤维化是必对于诱导纤维化是必 要的，但还不足以维持纤维化。在另外的研究中发现，人要的，但还不足以维持纤维化。在另外的研究中发现，人 白细胞介素白细胞介素-1-1的腺病毒传递导致明显的炎症和肺结构的的腺病毒传递导致明显的炎症和肺结构的 破坏，进而出现持续的纤维化，这些改变受到持续表达的破坏，进而出现持续的纤维化，这些改变受到持续表达的 转化生长因子转化生长因子-的调节。的调节。 四、普通型间质性肺炎的发病机制是四、普通型间质性肺炎的发病机制是 一个与持续性一个

17、与持续性“刺激刺激”相关的过程，相关的过程， 它能促使慢性炎症的发生、肺结构的它能促使慢性炎症的发生、肺结构的 破坏以及进行性的纤维化。破坏以及进行性的纤维化。 发病机制 除了除了IPFIPF（定义为特发性（定义为特发性UIPUIP），），UIPUIP的组织学类型也在的组织学类型也在 石棉肺，过敏性肺炎以及胶原血管病如类风湿性关节炎石棉肺，过敏性肺炎以及胶原血管病如类风湿性关节炎 或者硬皮病中发现。或者硬皮病中发现。 因此，在每一个已知病因的因此，在每一个已知病因的UIPUIP，都是一个持续性的、，都是一个持续性的、 反复的损伤结果，由此导致慢性炎症、肺泡毛细血管屏反复的损伤结果，由此导致慢性

18、炎症、肺泡毛细血管屏 障基底膜丧失、伴随上皮细胞和内皮细胞的损伤，肺泡障基底膜丧失、伴随上皮细胞和内皮细胞的损伤，肺泡 塌陷与融合，以及成纤维细胞塌陷与融合，以及成纤维细胞/ /肌成纤维细胞活化和细肌成纤维细胞活化和细 胞外基质沉积。胞外基质沉积。 发病机制 肺纤维化的基因微阵列分析，已经发现与平滑肌标志肺纤维化的基因微阵列分析，已经发现与平滑肌标志 物相关的基因、与细胞外基质形成、降解和信号转导中涉物相关的基因、与细胞外基质形成、降解和信号转导中涉 及的蛋白相关的基因，以及与慢性炎症和免疫反应相关的及的蛋白相关的基因，以及与慢性炎症和免疫反应相关的 基因，如细胞因子，趋化因子，抗氧化剂，补体

19、，淀粉样基因，如细胞因子，趋化因子，抗氧化剂，补体，淀粉样 物质和免疫球蛋白。物质和免疫球蛋白。 后者提示后者提示IPFIPF患者的肺部存在慢性炎症和免疫反应。患者的肺部存在慢性炎症和免疫反应。 发病机制 以下发现支持这种观点：在以下发现支持这种观点：在IPFIPF患者的肺部发现第三淋患者的肺部发现第三淋 巴组织包括活化的记忆巴组织包括活化的记忆T T细胞，细胞，B B细胞和成熟的树突状细胞细胞和成熟的树突状细胞 的聚集。的聚集。 IPFIPF患者肺部第三淋巴组织的存在说明免疫反应导致患者肺部第三淋巴组织的存在说明免疫反应导致 持续存在的慢性炎症，这种慢性炎症可以对抗炎药物耐药。持续存在的慢性

20、炎症，这种慢性炎症可以对抗炎药物耐药。 另外一个进一步支持另外一个进一步支持IPFIPF患者肺部存在免疫反应的观患者肺部存在免疫反应的观 点来自影像学研究，胸部点来自影像学研究，胸部CTCT扫描上纵隔淋巴结肿大与扫描上纵隔淋巴结肿大与IPFIPF 患者的纤维化有直接的相关性。患者的纤维化有直接的相关性。 发病机制 FIGURE 1. A 52-year-old woman with UIP and enlarged thoracic LNs. HRCT demonstrates (A) bilateral basilar honeycombing on lung windows. B, Enl

21、arged LNs in the prevascular (ATS station 6) and upper right paratracheal (ATS station 2R) regions, and (C) enlarged subcarinal LNs (ATS station 7) on soft tissue windows. 发病机制 FIGURE 2. 60-year-old man with NSIP and enlarged thoracic LNs. HRCT demonstrates (A) bilateral basal ground glass opacity,

22、septal thickening, and traction bronchiectasis on lung windows, and (B) enlarged nodes upper right paratracheal LNs (ATS station 2R). 发病机制 FIGURE 3. A 75-year-old man with UIP who developed new LNE between baseline CT and CT 2 years later. A, Baseline CT does not show significant LNE (B) follow-up C

23、T at a corresponding level demonstrates enlarged LNs in the right upper paratracheal region (ATS station 2R). 发病机制 研究表明研究表明IPFIPF患者中纵隔淋巴部结肿大的比率约患者中纵隔淋巴部结肿大的比率约55%55%。 而且，而且，IPFIPF患者患者X X线影像的量化分析中，毛玻璃样阴影，纤线影像的量化分析中，毛玻璃样阴影，纤 维化和纤维化进展的程度与淋巴结肿大直接相关。维化和纤维化进展的程度与淋巴结肿大直接相关。 综上所述，以上的研究在分子、细胞以及影像学水平综上所述，以上的研

24、究在分子、细胞以及影像学水平 都支持这种观念：都支持这种观念：IPFIPF患者肺部潜在存在的持续性或反复性患者肺部潜在存在的持续性或反复性 的抗原暴露与纤维化的进程有关。的抗原暴露与纤维化的进程有关。 五、EMT和纤维细胞在纤维化 的细胞调节中起重要作用。 发病机制发病机制 因为肺的成纤维细胞和肌成纤维细胞在肺纤维因为肺的成纤维细胞和肌成纤维细胞在肺纤维 化的细胞外基质沉积中起着重要的作用，所以这化的细胞外基质沉积中起着重要的作用，所以这 些细胞的扩增来源引起了人们潜在的兴趣。些细胞的扩增来源引起了人们潜在的兴趣。 关于成纤维细胞关于成纤维细胞/ / 肌成纤维细胞的来源有一个肌成纤维细胞的来源

25、有一个 经典的理论以及两个现代理论。经典的理论以及两个现代理论。 4Strieter RM. J Clin Invest 2007; 117:549556. 发病机制 经典理论认为组织损伤诱导静息状态的成纤维细胞活经典理论认为组织损伤诱导静息状态的成纤维细胞活 化、增殖，进而产生细胞外基质成分。化、增殖，进而产生细胞外基质成分。 现代理论认为组织损伤伴随转化生长因子现代理论认为组织损伤伴随转化生长因子-的存在，的存在， 诱导上皮细胞转化为间充质细胞表型，即成纤维细胞诱导上皮细胞转化为间充质细胞表型，即成纤维细胞/ / 肌成纤维细胞，继之促进纤维增殖。肌成纤维细胞，继之促进纤维增殖。 另一个现代

26、理论认为循环中的纤维细胞是间充质细胞的另一个现代理论认为循环中的纤维细胞是间充质细胞的 干细胞，它可以停留并渗出到组织损伤的部位，分化为干细胞，它可以停留并渗出到组织损伤的部位，分化为 成纤维细胞成纤维细胞/ /肌成纤维细胞，促进纤维增殖过程中细胞肌成纤维细胞，促进纤维增殖过程中细胞 外基质的产生。外基质的产生。 发病机制 至于至于EMTEMT（上皮细胞间充质转化），几个研究已经表明（上皮细胞间充质转化），几个研究已经表明 IIII型肺泡上皮细胞能够做为干细胞，在转化生长因子型肺泡上皮细胞能够做为干细胞，在转化生长因子 的刺激下，分化为成纤维细胞的刺激下，分化为成纤维细胞/ / 肌成纤维细胞产

27、生肌成纤维细胞产生ECMECM。 另外，有研究表明在另外，有研究表明在IPFIPF患者的肺中发现患者的肺中发现EMTEMT，而且它能，而且它能 促进纤维化的发生。促进纤维化的发生。 相反，最近有研究使用适合上皮和间充质细胞标志物的相反，最近有研究使用适合上皮和间充质细胞标志物的 免疫组织化学技术几乎未发现肺纤维化患者的肺部存在免疫组织化学技术几乎未发现肺纤维化患者的肺部存在EMTEMT 的证据。的证据。 发病机制 纤维细胞最早发现于纤维细胞最早发现于19941994年，它作为循环的干细胞移年，它作为循环的干细胞移 动到损伤处并对损伤修复起到促进作用。动到损伤处并对损伤修复起到促进作用。 循环的纤维细胞来源于骨髓干细胞，这些细胞在构成循环的纤维细胞来源于骨髓干细胞，这些细胞在构成 上表达造血干细胞（上表达造血干细胞（CD45CD45以及以及CD34CD34）和基质细胞（胶原）和基质细胞（胶原I