原发性肾病综合征

1、原发性肾病综合征诊治,定义,临床综合征，具备许多肾内、肾外特征： 蛋白尿 低白蛋白血症 水肿 高脂血症 脂尿 高凝状态,基本特征1-大量蛋白尿,形成原因 蛋白尿的测定方法 定性，定量，蛋白肌酐比值，成分分析 选择性 非选择性,基本特征2-低白蛋白血症,白蛋白代谢特点 肝脏合成，正常为145mg/kg.d 肾病综合征时，合成量达215mg/kg.d 体内蛋白分解代谢旺盛,基本特征3-水肿,机制 低白蛋白血症 水钠潴留,基本特征4-高脂血症,机制复杂，尚不明确 一些与脂蛋白代谢相关的关键基因的表达异常可能是其重要的致病机制 HMG2CoA还原酶，胆固醇72羟化酶 脂酰辅酶A 胆固醇脂酰转移酶(AC

2、AT) 代谢性核受体,包括脂质过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 、肝X受体(LXRs)和法尼酯衍生物X受体( FXRs) 蛋白尿比低蛋白血症更为重要,基本特征5-高凝状态,抗凝血酶分子量小，从尿液中丢失增加 抗凝血酶除抑制凝血酶外，对凝血系统所有活性丝氨酸蛋白酶均有抑制作用 小分子量的纤溶酶从尿液中丢失，加之大分子量的纤溶酶抑制剂2巨球蛋白在体内增加 血浆中纤维蛋白原明显升高，纤维蛋白分解率下降 血浆纤维蛋白凝胶结构紧密、坚固，导致纤维蛋白松解减慢,低白蛋白血症,低血浆胶体渗透压,水份外渗,部分病例 有效血容量不足,肾间质高度水肿,肾血流量,肾小管腔高压,肾前性氮质血症,扩容、利尿,

3、恢复,GFR,肾小管上皮损伤、坏死,急性肾功能衰竭,肾病综合征急性肾功能衰竭发生机制,压迫肾小管，大量管型阻塞肾小管,诊断思路,诊断标准 病因诊断 病理诊断 并发症诊断 治疗反应判断 预后判断,应当引起注意的并发症,感染 易发展为重症感染 血栓栓塞 急性肾衰竭 营养不良 电解质紊乱,治疗,特异治疗 减少蛋白尿的非特异治疗 并发症治疗,减少蛋白尿,RASI ACEI ARB NSAIDs,利尿治疗,用利尿剂之前首先判断容量 FENa60% 利尿每日不宜超过1kg 速尿 最大剂量8 mg/kg.d 可静脉滴注，0.1-1.0 mg/hr 白蛋白应用有较多争议 缓慢持续静-静脉超滤,一般治疗,饮食治

4、疗无定论，高蛋白无益 降脂治疗非常重要 由于AT丢失，可能存在肝素抵抗 建议补充维生素D,按病理类型进行治疗,原发性肾病综合征的临床病理分型,微小病变型肾病（MCD） 系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN） 包括IgA肾病 膜性肾病（MN） 局灶节段性肾小球硬化 （FSGS） 膜增生型肾小球肾炎（MPGN） （系膜毛细血管性肾小球肾炎）,Monk 1913年首先描述，称为类脂质肾病 (lipid nephrosis) 16岁以下： 占NS的70%90% 成人： 占NS的10%15%,MCD流行病学,MCD病理,光 镜：肾小球系膜无增殖，系膜区不扩 张，肾小球基底膜不增厚 免疫荧光：无Ig、补体C3

5、、C4、C1q沉积 有时可见IgM、C3弱阳性 电 镜：上皮细胞足突融合，上皮细胞胞质形成微绒毛,临床特点,自发缓解 儿童30-40% 成人少见 激素治疗8周缓解率 儿童90% 成人50%,MCD激素治疗的反应类型,治愈：初治有效，无复发 不经常复发：初治有效，6个月内有一次复发 经常复发：初治有效，6个月内有2次以上的复发 激素依赖：初治有效，激素减量过程中复发，或 停药2周内复发 激素抵抗：初治有效，但随后复发对激素无反应， 或初治对激素无反应(儿童服药5周， 成人服药6周无效),成人MCD的治疗,强的松：1mg/(kg.d)，最大量80mg/d，4-6周,有 效 强的松40mg/(m2.

6、d)，4-6周,治愈,复发,强的松：1mg/(kg.d) 尿蛋白阴性3d 40mg/(m2.d)，4周,经常复发 (1)环磷酰胺：2mg/(kg.d)，8-12周 (2)强的松：40mg/(m2.d)，1/隔日，长期,激素依赖 (1)CTX：2mg/kg.d， 8周 (2)环孢素：5mg/(kg.d) 6-12月,膜性肾病,膜性肾病占成人肾综30-40%，在西方居首位 高峰年龄30-50岁，男:女=2:1，成人:儿童=26:1 80%表现为肾病综合征，镜下血尿50% 发病时高血压10-30%,膜型肾病病理,原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻 若在系膜区有电子致密物沉积，提

7、示继发性膜性肾病,膜性肾病的分期,根据电镜观察，膜性肾病分为四期 期：电子致密物沉积在上皮下，周围没有基底膜反应 期：电子致密物沉积周围，基膜形成“钉突状”突起 期：电子致密物四周被基底膜包绕 期：基底膜增厚，不规则透亮区,膜性肾病病理,IF： 整个肾小球毛细血管袢有IgG沉积 LM：毛细血管壁增厚，肾小球内细胞无 明显增多,膜性肾病临床特点,血栓栓塞并发症 肾静脉血栓形成：4%-52% 腰痛、血尿、肾功异常,膜性肾病的预后,肾存活率：5年86%，10年65%，15年59% 未治疗的膜性肾病：10%在12个月完全缓解，16%在24个月完全缓解，22%在36个月完全缓解,膜性肾病预后差的指标,男

8、性，年龄在50岁以上 高血压难控制 基线CCr 合并FSGS或新月体肾炎 小管萎缩，间质纤维化,膜性肾病的治疗,1. 口服大剂量强的松无效，不应单独使用 (A级推荐) 2. 硫唑嘌呤没有显著的益处 (C级推荐) 3. 环磷酰胺、苯丁酸氮芥联合口服类固醇是首选治疗 (A级推荐) 4. 环孢素A将来可成为膜性肾病的首选，目前可用于烷化剂禁忌或无效，高度进展危险的病人(B级推荐),系膜增殖性肾炎,Churg 1970年首先报告系膜增殖性肾炎 光镜：弥漫性肾小球系膜细胞增生，系膜基质增宽，肾小球毛细血管壁正常,免疫荧光,1. 以IgM沉积为主，伴或不伴C3沉积，西方国家此型最常见，我国仅占21%-29

9、% 2. 以IgG沉积为主，伴或不伴C3沉积，西方国家少见，我国占MsPGN的60%左右 3. 只有C3沉积，约占7%-19% 4. 无任何免疫沉积物，约占3%-27%,电镜检查,1. 系膜细胞及基质增生 2. 系膜区电子致密物大约在20%-50%的肾活检标本中能见到，内皮下及基底膜内电子致密物也偶能发现,需注意的问题,易混杂其他病理类型 MCD FSGS MN,MsPGN的治疗,1. 与微小病变肾病综合征治疗相似 2. 肾脏病理变化轻、肾功能正常的肾病综合征 强的松：1mg/(kg.d)，8-12周后逐渐减量 环磷酰胺：2mg/(kg.d)，累积量6-8g后停药 环孢素A：4-5mg/(kg

10、.d)，3个月后渐减量，若服6个月,FSGS定义,Rich 1957年首先描述。FSGS不是单一的疾病，而是多种病因通过多种发病机制引起的一种临床病理综合征 病理特征是局灶(50%肾小球)节段肾小球硬化或疤痕形成 过去20年，FSGS发病率增加，从占肾小球病变的10%增至25%,FSGS分类,原发性FSGS 继发性FSGS 典型 HIV 肾小球顶端病变型 静脉滥用毒品 肾小球塌陷型 伴肾小球增大 morbid肥胖 低氧性肺病 肾单位数减少 单侧肾脏发育不良 返流性间质性肾炎 肾切除术后,FSGS病理分型,典型FSGS(typical FSGS)：硬化首先发生在肾小球球门周围区 肾小球顶端病型F

11、SGS(glomerular tip lession variant fo FSGS)：硬化限制在近端小管起源的节段 肾小球塌陷型FSGS(collapsing glomerulopathry variant of FSGS)：毛细血管襻局部塌陷，硬化，伴覆盖上皮细胞和增殖,典型FSGS的病理,LM：肾小球门周围透明变性，于包曼氏囊粘连，硬化可向其他节段进展，硬化肾小球相连的肾小管萎缩，间质有慢性炎细胞浸润，部分病人肾小球体积增大 IF： C3、C1q、IgM不规则沉积 EM：壁层上皮细胞足突融合，无电子致密物沉积,肾小球顶端病变型FSGS病理,LM：泡沫细胞、肿胀的内皮细胞使毛细血管腔闭塞，

12、细胞外基质增加。硬化节段周围的脏层上皮细胞增大，含透明滴，于邻近的壁层上皮和近端小管相接 IF： 同典型FSGS EM：泡沫细胞、病变部位有蛋白致密物沉积,肾小球塌陷型FSGS,LM：局灶节段或球型肾小球毛细血管塌陷，伴毛细血管腔闭塞，脏层上皮细胞增生、肥大，可形成新月体。小管损伤较小球重，局灶小管腔扩张，蛋白管型，广泛间质炎症 IF、EM：与典型FSGS相似,FSGS临床表现,蛋白尿：2/3达肾病综合征水平 肾功能和高血压常见 塌陷型：肾外表现多，肾损害重 尖端病变型少见,FSGS的治疗,所有FSGS病人，必须接受强的松0.5-2mg/kg/d治疗6个月，大剂量(60mg/d)强的松治疗3个

13、月，随后减为0.5mg/kg/d，治疗3个月(D级) 环孢素降低FSGS蛋白尿有效，剂量5-6mg/kg/d，维持血清环孢素A浓度在150-300ng/ml，需要长时期用药，维持缓解 (D级) 环磷酰胺、硫唑嘌呤只作为第二线治疗 (D级) ACEI和AA可降低蛋白尿，延缓肾衰发展,FSGS预后,蛋白尿10g/d：3年内大多数进入ESRD 蛋白尿2.0-10.0g/d：3年内50%进入ESRD 药物完全缓解或部分缓解FSGS：5年内15%进入ESRD，不缓解者6年内50%进入ESRD 合并高血压、肾衰竭者预后差,膜增殖性肾炎,MPGN占肾活检标本的10%，发生率在降低。90%型和70%型发生在8

14、16岁儿童。男:女=1.2:1,MPGN病理(型),LM：肾小球毛细血管壁弥漫增厚，毛细血管内细胞增生，单个核细胞和中性粒细胞浸润，肾小球分叶明显，基底膜有系膜插入，成双轨，毛细血管腔有透明血栓，少数病人有新月体，很少累及50%以上的肾小球 IF： 免疫球蛋白和补体C3颗粒状或带状沉积在周围毛细血管内皮下，少数病人肾小管基底膜和血管有免疫复合物沉积，免疫复合物以IgG、IgM为主 EM：系膜插入内皮下，内皮下沉积物和系膜突出物周围形成新的基底膜成份,MPGN病理(型),LM：表现多样，不总是表现膜增殖改变，故肾脏病理学家更喜欢称之为“致密物沉积病”。毛细血管壁增厚、分叶、细胞数增多、少数病人有

15、新月体形成 IF： C3线状或带状在毛细血管壁沉积，系膜区有散在的球状或环状沉积 EM：肾小球基底膜有电子致密物沉积，系膜区有球形或不规则的致密物沉积。型靠EM诊断,MPGN病理(型),电子致密物不仅沉积在内皮下、系膜区，而且沉积在上皮下 肾小球病变在光镜和免疫荧光下改变与型相似，但在超微结构下，肾小球基底膜不规则，有不同密度的膜内沉积,MPGN临床表现及预后,肾综 1/2病人 无症状血尿和蛋白尿 1/4 肾炎综合征 1/4-1/3 型伴肾综，10年肾存活率40% 不伴肾综，10年肾存活率85% 型：预后较型差，临床缓解率5% 8-12年进入肾衰,膜增殖性肾炎的治疗,随访肾功能、蛋白尿和血压控制 肾病综合征和/或肾功能受损，试用类固醇 大剂量，隔日类固醇，612个月 如无效，停药，随访，注意控制血压、降蛋白尿、纠正代谢紊乱 试用阿斯匹林(325mg 1/日)或潘生丁(75100mg 3/日)或两者合用，时间12个月 延缓慢性肾衰进展，密切随访,IgA肾病,Berger和Hinglais 20世纪60年代后期报告 亚洲最常见，占肾活检的30%40%，在欧洲占20%，在北美占10% 男:女=26:1 40%可进展至ESRD,IgA肾病病理,IF：只有IgA 沉积或以IgA沉积为主，大多数只限于系膜区，少数分布于毛细血管袢，C1q + 少见，链阳性