医学免疫学教学资料免疫-第11次课-免疫调节1

1、免疫调节,概述,免疫调节（Immune Regulation) 在免疫应答过程中，各种免疫细胞和免疫分子相互促进和制约，构成正负作用和网络结构，并在遗传基因控制下实现免疫系统对抗原的识别和应答。,概述,内调节：免疫系统内部个免疫因素（细胞、分子）之间的相互作用； 外调节：神经系统、内分泌系统及环境因素对免疫系统调控；,免疫应答质和量的调节,质的调控： （1）免疫应答类型调控（细胞免疫或体液免疫）； （2）免疫应答和免疫耐受之间的调控。 量的调控： 免疫效应的放大和免疫应答的反馈性抑制。,第一节 基因水平的免疫调节,（一）MHC对免疫应答的遗传控制 决定特异性免疫应答的个体间遗传背景的差异性 （

2、二）免疫应答特异性遗传控制的多样性 TCR和BCR，多样性由胚系基因及个体发育过程中基因重排等机制产生，多阳性主要体现在个体（整体）内表达不同TCR和BCR的淋巴细胞克隆水平。,抗原递呈细胞,T细胞,增 殖,抗原肽,CDR,3 2 1,CD28,B7,MHC-II,抗原递呈细胞,T细胞,无能,改变的抗原肽,CDR,3 2 1,CD28,B7,MHC-II,第二节 分子水平的免疫调节,一 可溶性免疫分子的调节作用 （一）抗原的调节作用 1.化学性质： 蛋白质 体液/细胞免疫 多糖和脂类 体液(IgM) 2.抗原剂量： 大/小剂量 特异性T细胞免疫耐受 适中剂量 有效的免疫应答,3.抗原进入机体的

3、方式 皮内/皮下 有效激发免疫应答 静脉/口服 诱导免疫耐受,（二）抗体的调节作用 1. 抗体的反馈性抑制作用 抗原封闭或抗原竞争 受体交联 2. 抗体的正调节作用,B细胞,BCR,可溶型Ig,抗体封闭,抗体封闭抗原表位,B细胞,BCR,免疫复合物,IgG,FcR,抑制信号,BCR与FcR交联,（三）免疫复合物的调节作用 （四）补体的调节作用 1. 正调节作用 2. 负调节作用 （五）细胞因子的免疫调节作用,二、免疫细胞表面膜分子的调节作用 （一）粘附分子的调节作用 （二）MHC分子 （三）共刺激分子,Cytokine,CD40L-CD40,CD28-B7-1/B7-2,CD4/CD8-MHC

4、 Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM,CD40L,Cytokine,Cytokine,T Cell,APC,Adhension,Tumor Cell,or,（四）免疫细胞的抑制性受体 1. T细胞和NK细胞的抑制性受体(KIR) 2. B细胞表面的抑制性受体,（五） Fas/FasL 1. AICD的概念 通过复杂而精密的机制，可以有效地诱导过多的活化T细胞死亡，从而维持效应T细胞的总量，这种清除激活T细胞的作用称为活化T细胞死亡(Activation induced cell death, AICD).,CD95L,CD95,Apoptos

5、is,Sterile cell,T cell,Activation,AICD,Fas/Fasl induces apoptosis and AICD,2. Fas/FasL系统参与AICD的机制 3. 介导AICD的其他机制 免疫忽视（Death by neglet)介导AICD。 淋巴细胞缺乏某些使之继续存在的刺激因素，如缺乏协同刺激因子和细胞因子，或缺乏抗调亡蛋白，从而可通过“免疫忽视”的方式而引起激活淋巴细胞死亡。 4. AICD与自身耐受,T,T,T,可溶性 Fas配体,Fas配体,Fas,1,1,2,Fas系统在T细胞调亡中的作用,自身APC,激 活,激 活,Fas,FasL,T细胞

6、,T细胞,自身反应性 T细胞调亡,第三节 免疫细胞的调节作用,一、T细胞的免疫调节作用 （一） CD4+T细胞的调节作用 Th1、Th2、 （二） CD4+CD25+调节细胞,CD4-CD8 -,CD4-CD8 -,CD4+CD8 +,CD8 +,CD4+,外周,外周,外周,Th1,Th2,CD4+CD25 +,外周,T细胞及其亚群,ThP 细胞,Th0 细胞,Th1 细胞,IL-2, IFN-r, TNF-B IL-3, GM-CSF,Th2 细胞,IL-2,4,5, IFN-r, IL-3, GM-CSF,IL-2,IL-12,IFN-r ( - ),( - ) IL-4 IL-10,IL

7、-4,5,6,10 IL-3, GM-CSF,B 细胞,细胞免疫,体液免疫,CD4+CD25 +调节性T细胞的功能特点,CD4+CD25+ T细胞稳定存在于人和鼠的胸腺及外周血，其数量占CD4+细胞的不到1。 CD4+CD25+ T 细胞抑制体外CD4+CD25-T 细胞的活化和增殖，在下调自身免疫应答和移植排斥中起重要作用。 CD4+CD25+ T细胞以接触依赖和细胞因子依赖的方式发挥作用。,在体外，活化的CD4+CD25+ T细胞上调表达CTLA-4。 CD4+CD25+ T细胞对激发性CD3单抗 ，联合抗CD3和抗CD28的激发及成熟DC的激发均呈低反应性。 CD4+CD25+ T细胞在

8、IL-2，IL-4，IL-15存在的前提下，可由TCR激发而反应性增殖。 在人外周血，TGF-可诱导CD4+CD25+ T细胞产生，并具有强大的抑制效应。 CD4+CD25+ T细胞可抑制由CD4+CD25- T细胞诱发的多种器官特异性自身免疫病。,调节性T细胞细胞标志,Foxp3 (叉状头/翼状螺旋转录因子 forkhead/ winged helix transcription factor )：Foxp3仅特异地表达于CD4+CD25+T细胞中，且不受T细胞活化状态的影响。人类和小鼠实验均表明，正常CD4+CD25-T细胞，经刺激或基因工程使其表达Foxp3，就可获得类似于天然调节性T细

9、胞的免疫抑制活性。而阻断Foxp3表达后，CD25、CTLA-4、GITR（糖皮质激素诱导的TNF受体，又称TNFR18）等特征性表面分子表达下调，调节功能明显降低。这表明Foxp3是调节性T细胞获得免疫抑制活性必需的，是调节性T细胞细胞的特异性标志。最近发现在部分CD4+CD25-T细胞和CD8+CD25+T细胞中也可检测到低水平Foxp3，这些细胞也具有调节活性。,调节性T细胞的分类,调节性T细胞细胞分为天然调节性T细胞 (naturally occurring 调节性T细胞) 和适应性调节性T细胞（adaptive 调节性T细胞）两大类。 天然调节性T细胞 在胸腺中发育成熟后到达外周，具

10、有抗原特异性，可长期存活，主要在抑制自身免疫反应中发挥作用。它们特征性高表达CD25。 研究表明，这些T细胞逃脱了胸腺的阴性选择，胸腺髓质细胞表达MHC类分子对调节性T细胞发育至关重要，可能只有对自身抗原/MHC具有中等偏强亲和力的TCR胸腺细胞能够被部分活化并发育为CD4+ CD25+ 调节性T细胞。 适应性调节性T细胞 由外周淋巴组织中成熟T细胞经接触抗原信号诱导产生，也可以由天然调节性T细胞在特定条件下转化而来，在微生物感染、肿瘤免疫、自身免疫和移植免疫中发挥作用。它们表达CD25的水平不定，主要取决于疾病的种类以及产生调节作用的部位。其中研究较多的亚型包括：Tr1 细胞、Th3细胞。它

11、们都是外周淋巴组织在一定条件下经反复抗原刺激产生的。Tr1以高分泌IL-10为特点，Th3则可分泌大量TGF-。它们在肠道中含量丰富，因此在口服免疫耐受中发挥重要作用。,婴幼儿和儿童期是调节性T细胞发育的关键时期,调节性T细胞在幼年期的发育，还可以使机体避免对过敏原产生超敏反应。在幼年，动物可以通过接触抗原，从而使自身的调节性T细胞获得对抗原的识别能力，从而避免超敏反应的发生。 目前，有人提出了哮喘发生的“卫生假说”，该假说认为，近十年西方国家过敏性疾病的发病呈现上升趋势，有可能归因于卫生条件改善、预防接种、家庭规模缩小等使感染机会减少。对1314名新生儿跟踪随访至7岁，发现最初3年内非下呼吸

12、道病毒感染可明显减少哮喘、喘息、气道高反应性的发生。有人对欧洲、加拿大和澳大利亚生活在农场的儿童进行了流行病学研究, 发现早期过敏原暴露易于产生保护作用，而相对晚期的暴露则无此作用甚至加重症状。 儿童对外界物体的舔食等行为，也有助于调节性T细胞对过敏原免疫耐受的形成。,调节性T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞的重要成分,人们早就发现，在肿瘤组织中有大量的淋巴细胞浸润，其中也有很多T细胞（TIL），但是这些T细胞无法有效地抑制或杀伤肿瘤细胞。研究发现，这些T细胞中的主要成分是调节性T细胞，从而使肿瘤细胞能逃脱机体免疫系统的监视，形成恶性肿瘤。,调节性T细胞对于过敏原的耐受具有重要的生物学意义,正常人接触变应原时，调节性T细胞的比例会显著升高。 但是，哮喘病人接触变应原时，调节性T细胞比例不变或有所降低。,接触变应原前,接触变应原后,二、B细胞的免疫调节作用 三、巨噬细胞/DC的免疫调节作用 （一）正调节作用 （二）负调节作用,第四节 独特型网络的免疫调节作用,ARC （抗原反 应细胞）,ARC 激活细胞,ARC 抑制细胞,独特型与 ARC相同 细胞,抗原,独特型,内影象组,抗独特型组,非特异平行组,第五节 神经-内分泌-免疫调节网络,神经 内分泌 免疫调节网络,（1） 免疫细胞分