药品不良反应监测的历史和发展

1、药品不良反应监测的历史和发展药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。但药品也是一把双刃剑，在治病救人的同时，会出现一些与用药目的无关的、甚至有害的反应。哪些与用药目的无关甚至有害的反应可归为药品不良反应呢？我国在药品不良反应报告及监测管理办法中将药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）定义为：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应报告和监测工作从起步走到今天，经历了许多艰难的历程。下面简单介绍一下药品不良反应监测的背景、开

2、展药品不良反应监测的必要性、国内外药品不良反应报告制度建立的情况以及我市药品不良反应监测的概况等几方面简单介绍一下药品不良反应监测的从意识到药品不良反的存在，到药品不良反应监测工作的逐步完善，人类曾付出过生命的代价。一、药品不良反应监测的背景：起初，人类对药品不良反应的认识很少，在开展药品不良反应监测之前，人类曾为之付出过惨重的代价。上世纪60年代全世界范围内发生的“反应停”事件，这是每次讲到不良反应都会被人提起的一起药害事件：“反应停”（ 反应停是他的商品名，通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠

3、剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇的理想选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家小制药公司（梅里尔公司）获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时(弗兰西斯凯尔西)负责审批该项申请的官员注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发

4、育。坚持要公司做进一步的研究。当然这也引起了（梅里尔）公司的不满，对她横加指责和施加压力。正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生（威廉麦克布里德）在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症，上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”。 实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，这名医生（麦克布里德）第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，各国禁止销售反应停9个月后，再无1例“海豹肢畸形”的婴儿出现。从中我们

5、可以看出“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了约12万名畸形儿，日本大约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该药在国内上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品，FDA也因此得到了国会的重用，而将更过的工作交给他们去做。这一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉。还有一些离我们比较近的药害事件，如：上世纪90年代的四咪唑引起迟发性脑病，国内影响较大的2003年发生的“龙胆泻肝丸”导致肾衰竭事件，此外“齐二药”事件也是不良反应监测机构首先发出的ADR预警。药害事件的严重性和普遍性，引起了医药工作者的密切关注，世界各国药品监督管理机构日益意识到加强

6、上市后药品安全监管的必要性和迫切性。二、开展药品不良反应监测的必要性有人不禁要问，药品在上市前已经过临床研究，不良反应都明确了，上市后还用进行监测吗？药品上市前虽然经过临床研究，但上市前临床试验有一定的局限性：临床试验观察病种单一、人数太少；受试者太单一、时间太短，多数情况下老人、孕妇和儿童不在临床试验人群之列；审批时依据的是理论的发展，所以设计太简单、范围太窄。我们看到的只是药物的大部分药理作用和一些单纯适应症的药效，对人群的使用以及疗效、合并用药、长期用药效果及其ADR在临床试验阶段可能发现不了，需要在药物上市后对其安全性和有效性再评价。这里有一组参考数据：全世界住院病人ADR及发生率10

7、-20%，其中5%发生严重ADR。老年人的发生率为22%-50.6%，药源性死亡占住院死亡人数的3.6-25%。根据相关资料推测，我国每年约有500-1000万病人因发生ADR而住院，而死于ADR的就有20万人。2001年ADR致死人数在我国军队人员住院死亡谱中位列第二（恶性肿瘤：1025人，ADR：958人，心血管病：312人，脑血管病：240人，支气管炎：139人）。同样，美国药源性死亡高踞美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。由此可见，每种药品批准生产上市，并不意味着对其评价的结束，而只是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的资格。一个药品只要是在生产、使用中

8、，就要对其不断地进行再评价。三、国内外药品不良反应报告制度建立的情况国外ADR报告制度建立情况：美国在1954年建立ADR报告制度，反应停事件后，ADR报告制度在一些国家先后建立：英国1964年、瑞典1965年、日本1965年、法国1973年建立了ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。我国ADR监测的发展历史：我国ADR监测工作始于上世纪80年代，跟欧美发达国家相比，开展得要晚些。1983年，卫生部起草了药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制度；上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点。1989年，在卫生部成立药品不良反应监察中心，到1998年3月才正式加入WHO国际药品监测合作计划组织，参与国际合作，1999年11月颁布了药品不良反应监测管理办法（试行），使药品不良反应监测有了法规依据。同年卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心。2001年12月1日新修订的药品管理法第七十一条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”，我国药品不良反应监