GMP内审员培训+(validation).ppt

确认和验证,拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽,2,自我介绍,王丽丽,学历：1985年获清华大学化学学士学位工作经验：6年葛兰素制药（重庆），4年，QA/QC经理武田制药（天津），1年，QA/QC经理1998年至今,拜耳医药保健有限公司，QA&QC总监,3,什么是确认和验证,药品生产质量管理规范（年修订）,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,4,需要确认和验证的对象,我国GMP附录一.总则：药品生产过程的验证内容必须包括:空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备药液滤过及灌封(分装)系统,5,对确认和验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,6,验证在质量保证中的作用,在药品的生产和控制过程中，验证是质量保证系统中最基本的要素。有系统地执行验证可以证明所有操作都处在可控制的范围内。,7,确认和验证的概念（）,验证主计划(validationmasterplan)该计划记录确认和验证的必要性和确认及验证的状态必要性：在计划中要列出哪些需要确认和验证，哪些不需要状态：列出已经完成的确认和验证工作，和将要完成的确认和验证工作职责和时间表：在该计划中要列出工作职责和预定的工作时间表动态文件：该计划是一个动态文件，应定期更新,8,确认和验证的概念(2),目的组织和责任定义和名词解释技术接收关键参数校准GMP确认工艺验证清洁验证验证/确认方案验证/确认报告最坏条件计算机程序验证,方案和报告验证/确认方案验证/确认报告验证/确认清单的更新变更控制验证总计划的变更验证/确认方案的变更工艺的变更工厂信息概况主要设计原则建筑控制文件清单SOP清单BAG方针和指南清单,技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清单清洁验证测试方法的验证清单计算机/IT系统的清单产品信息清单附录,9,确认和验证的概念（3）,确认(qualification)涉及到对产品质量有直接影响的设施、系统和设备时使用术语“确认”确认是通过建立文件系统，以证明设施、公共工程系统和其它技术设备，包括设备内安装的计算机系统，已经正确地安装、调试，并且在规定的运行范围内可靠运行的过程。只有对产品质量有直接影响的设施、系统和设备应进行确认。设计确认(DesignQualification/Review)安装确认(InstallationQualification)运行确认(OperationalQualification)性能确认(PerformanceQualification),10,确认和验证的概念（4）,验证(validation)涉及到对程序（生产程序、清洁程序、分析程序及计算机系统）时，使用验证前瞻性验证同步验证回顾性验证,11,确认和验证的一般要求（）,应对在药品生产及分析测试中使用的对产品质量有直接影响的设施、系统及设备进行确认应对生产工艺、适当的清洁程序、分析方法及计算机控制系统进行验证在设施、系统或设备确认完成之前，不允许在商业产品的生产中使用在工艺验证开始之前，必须完成相应的分析测试方法的验证在工艺验证完成之前（针对前瞻性验证）、或在工艺验证循环批完成之前（针对同步验证）相关产品不允许销售到市场,12,确认和验证的一般要求（）,清洁验证开始之前，应有书面清洁程序，清洁方法的分析测试方法应得到批准应对设施、系统、设备及工艺进行周期性评估以确保他们正常运行（如维修校准文件及年度质量回顾）验证方案批准后，可进行分析测试工作，如果预先进行的分析测试符合要求，可用作验证文件如果分析测试存在问题或偏差，应报告验证负责人。应填写偏差报告，偏差报告应由验证组批准如果验证方案批准后，在验证过程中需要补充或修订，修订的验证方案采用新版本，并由有关负责人签字批准作为一份开放的文件，验证主计划必须定期更新,13,设施、系统和设备的确认（）,影响评估应通过评估来确定设施、系统（公用工程或计算机控制系统）和设备对产品质量的影响，有评估影响文件,14,设施、系统和设备的确认（）,直接影响可能直接影响产品质量的设施、系统或设备应符合下列任何一种标准直接接触产品（如容器、管道系统、灌装、轧盖装置、压片机）提供直接接触产品的物料（如清洁蒸汽、水、工艺用气）或物料、组分（如容器、密封件及更换零件）提供和产品质量有关的环境设施（如洁净室、冷藏室、冷冻干燥机、烘箱及更换零件的清洗设备）控制或提供有关产品接收的信息（如建造控制系统及分析测试仪器）对产品质量有直接影响的设施、系统和设备应执行确认原则,15,设施、系统和设备的确认（）,间接影响为有直接影响的系统服务的设施、系统和设备可能会对产品质量产生间接影响，如：）冷却水）热水）紧急电源无影响设施、系统和设备不影响产品的质量，如：）废水处理）无洁净级别的电梯）自来水已经确定对产品质量有间接影响或无影响的设施、系统和设备不需要进行验证,16,设施、系统和设备的确认（）,设计确认设计确认是对新设施、新系统、新设备进行确认的第一步。用文件证明新设施、新系统、新设备的设计符合期望的用途。安装确认用文件证明已经将新设施、新系统、新设备进行了正确地安装并确保所有对产品质量有影响的性质符合既定的标准（比如建筑标准和材料标准）。为避免重复，以方式进行的调试，即按预先规定了标准的方案进行的调试，可视为安装验证。用于安装验证的调试项目应根据具体情况制订并记录（如验证主计划、验证方案或）,17,设施、系统和设备的确认（）,运行确认用文件证明对产品质量有影响的新设施、新系统、新设备的所有运行参数满足既定的范围。对新的或调整的设施、系统和设备应进行运行验证。只有在安装验证完成后，才能进行运行验证。为避免重复，以方式进行的调试，即按照预先规定了标准的方式进行的调试，可视为运行验证。,18,设施、系统和设备的确认（6）,性能确认用文件证明对产品质量有影响的系统的全部性能符合既定的要求系统：提供关键设施（注射用水系统、洁净蒸汽、无菌气体）、提供灭菌作用/去除热源条件（高压灭菌锅、干热灭菌锅）提供环境条件（洁净间、温度控制间）,19,设施、系统和设备的确认（7）,新设施、新系统和新设备的确认在投入产品生产之前对新的设施、新的系统和新的设备要完成确认设施、系统和设备的再确认进行再确认的目的是为了维持或恢复验证状态,20,水系统的确认（）,确认目的有文件证明水系统的制备、贮存和输送符合既定的质量标准应对如下供水系统进行验证药品生产用水和检验用水相关清洁操作用水向制备制药用水水系统供水（进水）的上游系统不需验证，但应取样测试或在线监测进水是否符合相应的质量规格,21,水系统的确认（）,在对水系统确认前要做如下准备：设计和使用要求源水（预处理之前的进水）的质量标准，包括随季节的变化水预处理系统的标识水中间体的规格最终水的质量标准所使用的计量仪器的规格经过批准的取样程序使用的分析方法已通过验证，或使用的是法定方法,22,水系统的确认（）,制水系统的控制项目：根据最终水的质量标准确定标志水系统好坏的几个指标，即系统可以减少下列指标的能力细菌总数细菌内毒素总有机碳电导率,23,水系统的确认（）,水系统的安装确认有文件证明可能影响水质量的所有特性符合批准的标准，并正确安装建造（焊接、水平测量、管道连接、盲管、气闸、线路材质和涂层仪表和控制装置取样点的位置文件（系统图、合格证书、操作和维护手册、备件清单和仪器索引）需校准的计量仪器清单、测试范围和可接受的标准，包括采用的校准基准、辅助设备和采用的校准方法最初清洁：应去除金属屑、油脂及腐蚀剂等物质的残留，应对系统进行适当的钝化和消毒。有充分的文件记录系统的最初清洁、钝化、消毒及测试结果,24,水系统的确认（）,水系统的运行确认（）有文件证明能影响产水质量的所有参数在预期运行范围内符合要求。工艺参数已经正确记录（如打印机及信号分布控制系统）控制精确报警功能温度分布系统完整性（如：系统、关键的过滤膜、热交换系统）制水能力挑战性试验（如温度最高及最低点，系统排空时的压力降低）颗粒物微生物或细菌内毒素试验,25,水系统的确认（）,水系统的运行确认（）运行确认中核实下列各点：测量水质量的各个测量点包含在校准计划中水系统的维护和检查包含在相应的制度中相应的书面程序已建立已建立水系统日志相关人员已得到培训,26,水系统的确认（）,水系统的性能确认（）性能确认的三个阶段：阶段：建立及优化参数至测试连续合格阶段：短期控制测试，周阶段：长期控制测试：年,27,水系统的确认（）,水系统的性能确认（）性能确认的阶段建立及优化参数至测试连续合格建立运行参数，包括清洁程序、消毒程序及其频率连续取样，直至系统稳定并在指定的范围运行取样点：）进水点；）每个关键处理步骤后；）系统循环管路的每个使用点测试数据：）理化参数显著降低；）微生物和细菌内毒素的降低测试数据的评估和记录在验证报告中不必包括单个测试结果，但要表明调查和参数优化的完成成功,28,水系统的确认（）,水系统的性能确认（）性能确认的阶段短期控制测试，周在该阶段可证明按照既定程序运行时，水系统（制水、贮藏和输送）可始终如一地生产出符合质量要求的水。每个关键处理步骤的质量要求取决于处理步骤的功能，有充分的文件记录表明每个处理步骤的测试结果每天取样，连续测试理化分析测试：在规定的取样点（水源、每个关键处理步骤后，贮罐和回水点）至少进行天的理化分析测试微生物测试：在规定的取样点（水源、每个关键处理步骤后，贮罐和回水点）至少进行周的微生物测试运行参数的记录：有文件系统记录运行的所有运行参数（如：温度、压力和流速）在既定的范围内如计划进行定期消毒，应对此消毒进行测试。测试应限于对运行参数进行评估，采用热消毒时，应有文件证明贮藏和输送过程中在需要的时间期限内，温度保持在一定的范围,29,水系统的确认（）,水系统的性能确认（）性能确认的阶段长期控制测试：年在该阶段开始前，应完成短期阶段的测试（如完成中期报告）在短期阶段完成时，应确定长期的监测程序在该长期测试的一年中，应监测所有的理化、微生物和细菌内毒素，在季节性变化时，可能需要增加监测的频率，特别是水源的质量会发生季节性变化时在此阶段完成后，应对监测频率和限度（警戒限和行动限）进行评估，并修订为日常的监测程序,30,水系统的确认（）,水系统的再确认（）为了维护或恢复水系统的验证状态，有必要进行再确认。在下列情况下应进行水系统的再确认：技术的变更会影响关键参数时对系统的维修对系统的功能有影响，从而影响水的质量时使用的工艺或原料发生变更，会对水的质量有影响时有质量问题出现或出现的质量趋势造成对水系统的验证状态有疑问时固定的再验证周期：注射用水：每年纯化水：每年,31,水系统的确认（）,水系统的再确认（）与最初的确认相比，再确认的程度可降低：安装确认：包括对系统的任何改变的记录和对文件是否保持最新状态的记录校准：证实已按规定进行了计量仪器的校准，计量仪器的目录是最新的，同时对校准周期进行评估清洁：如果系统的改变会引入物质残留，则需对系统进行清洁运行确认：必须进行关键功能试验的测试，可以采用正常生产时的现有数据性能确认：为了确认系统的性能，可考虑进行理化、微生物和细菌内毒素的测试维护程序的回顾：证实已按规定进行了维护，所采用的维护程序可维持水系统的运行状态工作日志：证实在验证阶段中，系统运行正常，如有异常，应对异常状况进行评估，并确认该异常不影响水的质量人员的培训：确认所有相关人员都接受的培训,32,洁净室的确认（）,洁净室的确认：包括对相应的空气净化系统和缓冲间的确认洁净室确认的适用范围：包括洁净区到的洁净室的确认接受标准：根据对洁净室的要求制定项目：需确定需测试的项目状态：根据洁净级别的不同，可能需要在静态和动态两种条件下进行。如在动态条件下进行，需规定洁净室现场人员数量，并规定最差的工艺条件,33,洁净室的确认（）,洁净室的确认项目（）：调试：应按照相关进行调试，应有文件记录调试已成功完成校准：应按照相关进行校验，校验应包括下列内容：哪些计量仪器需进行校准需校准的范围校准可接受的限度采用的校准方法最初清洁：在最初的清洁中应去除残留物质，如果必要，应对房间进行消毒。通常情况下有最初的清洁记录、消毒记录和清洁及消毒后的测试记录即可功能测试：应包括关键功能的测试,34,洁净室的确认（）,洁净室的确认项目（）：功能测试：应包括如下关键功能的测试：压差（与相邻房间或室外大气）：应进行天的测试气流方向：气流的测试，如采用发烟法测试气流过滤器：至少对过滤器的质量和完整性进行目测，而对到级的高效过滤器经检查过滤器的完整性层流：在区或其它房间要求单向流（层流）的指定的区域，验证应包括层流速度和层流状态的测定换气次数：到区，要进行换气次数的测定其它测试：根据洁净室、空气净化系统、缓冲间及待生产产品的规格，也许要进行如下测试：）温度；）湿度；）照度；）除尘能力；）缓冲间各个门的互锁功能,35,洁净室的确认（）,洁净室的确认项目（）：微生物试验：应进行天的测试。取样点的位置和数量应反映房间的使用情况和准确表明关键区域的情况。取样方法应包括主动取样（如：微生物取样器或取样器）、被动取样（如：沉降碟）。如果需要，还有对表面的取样尘埃粒子数测试：应进行天的测试。取样点的位置和数目应反映房间的使用情况和准确表明关键区域的情况。确认文件的构成：计量仪器的校准包括在校准计划中维护和检查包括在总的维护和检查程序中已有书面的，包括操作、清洁和维护的现场有工作日志人员已接受培训,36,洁净室的确认（）,洁净室的监测程序：确认完成后，应建立日常的监测程序，并执行,37,洁净室的确认（）,洁净室的再确认（）：为了维持或恢复已经验证的状态，在下列情况下，要进行再确认当系统的变更或对系统的维修可能会对空气的质量有影响时系统长期关闭根据分析测试结果，对验证的状态发生疑问再确认的周期：到：每年到：每年：每年日常监测结果的年度回顾报告可视为再确认。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年度回顾不能满足要求时，应进行再确认,38,洁净室的确认（）,洁净室的再确认（）：再确认的测试项目：再确认的内容通常少于最初的确认内容。典型的再确认内容：文件：证实相关的文件（如：取样计划布局图和管道仪器图）是正确的校准：证实计量仪器已经按照规定校准，需校准的计量仪器目录是最新的，并包括对校准频率的评估最初清洁：如果变更引入残留物质，应进行最初的清洁功能测试：应对关键功能性试验进行测试，如果可能，可以采用正常操作的现有数据，如温度、湿度和日常监测的压差数据微生物测试：取样的数目可少于最初确认的数目，如果可能，可以采用来自正常监测的数据尘埃粒子数的测试：取样的数目可少于最初确认的数目，如果可能，可以采用来自正常监测的数据,39,洁净室的确认（）,回顾内容：维护程序的回顾：证实已按规定进行了维护，所采用的维护程序可维持洁净室的运行状态工作日志：证实在验证阶段中，系统运行正常，如有异常，应对异常状况进行评估，并确认该异常不影响洁净室的质量历史数据：日常监测结果（压差、温度、湿度、微生物、尘埃粒子数等）人员的培训：确认所有相关人员都接受了培训,40,设施的再确认（1）,压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品接触的表面每5年进行一次再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证其他供应和处理系统无要求,41,设施的再确认（2）,生产设备每3年至5年实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每112月湿热、干热灭菌锅：每年其他仪器、设备：每5年,42,非无菌产品的工艺验证（）,一般要求：应根据批准的书面程序进行生产工艺验证，验证组制定验证测试项目，必须制定每个产品具体的测试项目，如进行风险分析，注意影响产品质量的风险之处，必须以科学为基础设计验证方案，以证明制剂产品和工艺的始终如一。工艺流程应包括在验证方案中。在开始工艺验证之前，应完成在药品生产及分析测试中适用的对产品质量有直接影响的设施、系统、设备和仪器的验证相关测试方法的验证必须在工艺验证之前完成。,43,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（1）：原辅料和产品处方工艺参数产品分析测试，包括常规分析测试和附加的验证分析测试稳定性测试，包括加速稳定性测试、长期确认稳定性测试或跟踪稳定性测试同以往工艺的比较取样计划设备,44,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：原辅料和产品处方所有的起始物料要包括在工艺验证中。一般的情况下，在工艺验证过程中应使用不同批次的关键物料（关键物料：活性成份和辅料）；关键物料：活性成份总是关键的起始原料不同批次起始原料的差异会对产品的质量产生不利的影响不同批次起始物料的差异会对生产工艺产生不利的影响起始物料是形成产品显著特性的基础工艺参数及工艺过程控制原则：对工艺过程关键步骤和对工艺的重大变化要进行验证,45,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：关键工艺参数：该参数的变化会引起产品在标准规格内的质量变化该参数的变化会影响产品的工艺，如：产品收率，工艺重现性和工艺的时间等验证还可包括其它适当的参数和中间过程控制,46,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：验证项目：一般需要验证的项目：工艺时间（如混合、干燥、灌装、喷液、包衣、溶解和保持时间工艺温度（如混合、溶解、过滤、干燥和包衣）工艺速度（如混合速度、压片速度、在线速度、喷液速度、加热或冷却速度）工艺压力收率（应考虑适当的工艺阶段收率）微生物负荷（可考虑微生物监测）,47,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：有关技术参数和工艺过程控制的推荐参数混合（固体）：混合均匀性混合（半固体）：均匀性、均化性、粒径和粒径分布、颗粒凝结、再悬浮性、剪切强度、剪切粘度压片：片重、硬度、厚度、含量均匀度、溶出度、崩解度、外观包衣：溶出度、崩解度、片重、厚度和外观灌装”均匀度、灌装量重现性产品分析测试在工艺验证过程中，必须对标准规定的涉及药品质量的每个项目进行测试。同时，至少必须测试所有验证批（前瞻性验证和同步验证）的产品的微生物负荷,48,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：附加的稳定性研究应对所有验证批进行评估，以规定是否需要增加确认稳定性试验、跟踪稳定性试验或加速稳定性试验。通常验证报告中不需要包括确认稳定性试验和跟踪稳定性试验的试验结果。与以前工艺的比较对于第一次验证，应将最终产品质量与用于药品注册申请关键研究中的产品批的最终产品质量向比较。对于改变工艺的再验证，应将最终产品质量与以前已验证的批产品质量做比较,49,非无菌产品的工艺验证（）,验证项目（）：取样计划验证计划应包括在验证运行中的所有取样计划（包括取样时间、取样位置和取样数量）。设备验证应包括设备目录（包括生产、测定、监测和记录仪）及其校准或验证状态,50,非无菌产品的工艺验证（）,工艺再验证（）：为了维持或恢复工艺验证状态，应在下列情况下进行再验证技术变更有关工艺变更包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更有关工艺设备变更引进新设备分析方法或产品质量标准的变更影响产品质量的起始物料的变根，包括供应商的变更重复出现的产品质量问题，导致对验证的状态的怀疑周期性再验证,51,非无菌产品的工艺验证（）,工艺再验证（2）：下列情况下定期的产品质量回顾和控制回顾可视为对工艺的再验证：工艺无变更技术无变更影响产品质量的起始物料无变更无重复的产品质量问题至少每年对验证状态进行评估，并有文件记录,52,清洁验证（）,清洁的重要要求通常，设备用完后应马上清洁如果用水做清洁，清洁后应无残留的水无论在哪贮存，设备在贮存前应干燥直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁，特别是手工清洁一定严格按照批准的清洁程序操作者应接受必要的培训，以确保清洁过程差异最小清洁程序，根据如下情况而有所不同：变更产品（不同的药品）配方变更（活性成分不变，辅料不同）剂量变更（活性成份和非活性成分不变，但数量变更）同一产品不同批号间的清洁设备安装、设备维护、维修前后的清洁容器和其它设备搬离和一如指定生产区域的清洁由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间由于微生物的因素，为了防治再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间,53,清洁验证（）,参考产品：从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难清洁的产品将被指定为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的每以设备类型或设备组应指定一种参考产品如果设备或设备组是通过在线清洁，那么，对每个不同的清洁程序应指定特定的参考产品设备类型：同一设计的所有设备将作为一个设备类型设备组：有相似设计的、用于同一加工程序（如压片、粉碎等）的设备将作为一个设备组产品的选择：所有采用同一清洁程序的产品、活性成份都将在清洁验证中测试。如果含有相同的活性成份的多种产品用相同的设备生产，那么，将选择处方中活性成份含量最高的产品进行验证新产品：如果可能，新产品的清洁验证应与工艺验证一起进行，而且如果可行，可以依据临床实验赝品的生产或其它工厂的生产经验进行,54,清洁验证（）,清洁验证通则清洁验证是始终如一地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的清洁符合要求。对以验证过的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下，需要验证于产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：）产品变更；）处方变更；）剂量变更在如下情况下，清洁程序需要重新被评估在同一产品不同批次之间在安装、维护和设备修理前后,55,清洁验证（）,验证循环数活性成份的化学分析）参考产品：个循环）每一个附加的活性成份：个循环对于验证循环数的选择应保证一个设备组中的每一类型设备至少验证过一个循环仅与包衣片接触的设备，可以仅通过对参考产品的一个验证循环进行验证如果有多个清洁程序，例如对桶的清洁，那么要用参考产品对每一个清洁程序进行验证,56,清洁验证（）,验证循环的优先顺序（）根据可接受标准对参考产品进行第一个循环的成功验证结论：对清洁程序的初步验证（）根据可接受标准对参考产品进行第二和第三个循环的成功验证结论：清洁程序已验证（）根据可接受标准对所有其它的活像成份进行一个