（医学课件）药物避孕

避孕药物的临床使用,1,药物避孕,口服避孕药(oralcontraceptive)长效避孕针(injectablecontraceptive)缓释避孕系统(deliverysystemcontraceptive),根据给药途径分为,2,复方制剂（雌、孕激素衍生物合成）单一孕激素制剂（孕激素衍生物合成）,根据药物组成分为,3,根据药效时间长短分为,短效避孕药长效避孕药,4,口服避孕药,oralcontraceptive,5,口服避孕药的发展历史,20世纪初发现妊娠黄体可阻止其后的排卵。41年，美国化学家从墨西哥薯蓣属植物中提取皂原作为性激素原料。50年合成炔诺酮。,6,53年，在动物实验中确定激素能抑制排卵，将异炔诺酮和炔诺酮，开发为单一孕激素避孕药。,7,在生产过程中异炔诺酮被混入炔雌醇甲醚，人们发现雌激素可更好的控制周期。60年代欧美大力投资开发达数百种。60年6月第一个复方口服避孕药Enovid-10(异炔诺酮-炔雌醇甲醚)FDA批准上市。,8,国外避孕药剂量过大。我国开始于60年代初，剂量从减半到1/4量，副反应明显减少。67年复方炔诺酮片（避孕1号）和复方甲地孕酮（避孕2号）通过鉴定。开始晚7-8年，但当时的低剂量早于国外7-8年。,9,降低激素剂量以减少副反应改变剂型合成新的孕激素化合物抗孕激素化合物的研制,80年代避孕药四大趋势,10,三方面的发展降低雌激素的含量研制和应用新型孕激素发展多相型（双相或三相片）,11,人工合成激素,在甾环不同位置上通过含碳基团的变化即可产生不同的化合物，产生多种合成的甾体激素。,12,合成的甾体激素特点：作用强、时间长，故极小量就可发挥效应。激素避孕药是有效而可逆的避孕方法之一。,13,人工合成的雌激素,14,乙炔雌二醇（炔雌醇）在C17位引入乙炔基，在体内有较长的半衰期，因而可有口服的活性。口服5天后，血中炔雌醇达到相对平稳浓度，效应最强，故用的剂量小。从最初50-100ug/d现降到30-35ug/目前已降到20ug/d。,15,炔雌醇环戊醚（炔雌醚）,长效雌激素，储存在脂肪组织，再缓慢释放到血中，代谢为其活性产物炔雌醇。为长效口服避孕药的雌激素成分。单次口服3毫克，直至服药后50天炔雌醇水平仍维持在150-200pg/ml。,16,戊酸雌二醇经过脂化的雌激素。注射后吸收缓慢而长效。口服后，在肠道内易被水解形成雌二醇，无长效作用。目前有口服片剂补佳乐（Progynova）。,17,环戊丙酸雌二醇,经过脂化的雌激素。注射后吸收缓慢而长效。作用时间比戊酸雌二醇延长。,18,人工合成的孕激素,19,一、17-羟孕酮：其结构特征为A环与B环间存在一个甲基，明显降低雄性激素效应。,20,1.甲地孕酮合成的高效孕激素，活性比天然孕酮强25倍。不具有雌激素活性与雄激素样作用，有明显抗雌激素作用。口服制剂称妇宁片，是避孕2号的孕激素成分。,21,2.氯地孕酮具有抗雌激素作用而无雄性化作用。3.甲羟孕酮其活性比天然孕酮强20倍，无雌激素及雄激素活性。口服制剂称安宫黄体酮，其微结晶混悬液（狄波普维拉）肌肉注射。,22,4.环丙孕酮其孕激素活性比氯地孕酮强3倍，显著高于左炔诺酮等19去甲基睾丸酮。也具有抗雌激素作用，能抑制下丘脑与垂体，使FSH、LH降低。其抗雄性激素作用突出。,23,环丙孕酮与睾酮竞争雄激素受体，形成的受体复合物，不产生雄激素效应，从而阻断了雄激素作用。还可抑制雄激素所需要的酶，故血液中睾酮水平降低。达因-35，除避孕外还可有效地同时治疗雄激素过多的症状如POCS。,24,5.己酸孕酮在C17位上形成较长脂链的化合物。制成油剂吸收缓慢而作用时间延长，肌注后比孕酮强2倍，可维持8天以上，为避孕针1号的孕激素成分。,25,二、19去甲基睾丸酮将睾酮C10位上的甲基移去，此化合物的雄激素活性即被清除，而保留原有孕激素活性，故称19去甲化合物。在C3、C17或C18位上增加甲基、乙炔基或醋酸脂后，进一步增强其孕激素活性。,26,炔诺酮最早于1952年改良睾酮结构制成并获专利，为此类化合物最主要代表，它是一系列其它合成孕激素的亲代物质。如第二第三代孕激素。,27,1.炔诺酮（norethisteron,NET）最早应用的19-去甲睾酮类孕激素，为一高效口服避孕激素。具有潜在的雄性化作用约相当于睾酮的1/16，并有抗雌激素作用，叫妇康片。,28,炔诺孕酮(norgestrel)1964年第一个化学合成的制剂，其在C18位以乙基置换。由于化学技术的进步，发现炔诺孕酮为一消旋体，具有反应异构体结构，其右旋体无生物活性，仅左旋体有生物活性。在配方中效应不变而剂量减半。孕激素效应强，几乎不具有雌激素活性。称左炔诺孕酮(levonorgestrel)。,29,左炔诺孕酮（第二代孕激素）其作用比炔诺酮强10倍，与孕激素受体有较强的亲和力。因配方中效应不变而剂量减半，复方避孕药避孕效不变，而副作用有所下降。,30,去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺肟脂（第三代孕激素）,1985年研究发现炔诺酮分子结构上三个重要位点的置换，可影响其孕激素作用强度及雄激素特性。由此开发了新一代孕激素。,31,其结构改变使孕激素和雄激素受体亲和力之比更接近于天然孕酮。其有更强的避孕效果而无明显的雄激素作用。其对糖代谢、脂代谢影响小。,第三代孕激素,32,新的口服避孕药Yasmim,含屈螺酮3mg和炔雌醇30微克。屈螺酮作为孕激素，其结构类似于安体舒通，能降低PMS和水钠潴留，消除情感相关症状，抗盐皮质激素和抗雄性激素类似于孕酮。,屈螺酮,33,第三代孕激素口服避孕药,孕激素为去氧孕烯的避孕药（单相片）马富隆（Marvelon)荷南在我国注册每片含去氧孕烯150ug，炔雌醇30ug美欣乐（mercilon）每片含去氧孕烯150ug，炔雌醇0ug,34,第三代孕激素口服避孕药孕激素为去氧孕烯的避孕药（多相片）,去氧乙烯双相片（gracial）前天每片含去氧孕烯ug，炔雌醇ug后天每片含去氧孕烯ug，炔雌醇ugOvidol双相片前天每片含炔雌醇ug后天每片含去氧孕烯ug，炔雌醇ug,35,第三代孕激素口服避孕药,孕激素为孕二烯酮的避孕药（单相片）敏定偶（minulet）美国在我国注册，每片含孕二烯酮ug，炔雌醇ug，有天安慰剂,36,第三代孕激素口服避孕药,孕激素为孕二烯酮的避孕药（三相片）（Tri-Gynera）三相片前天每片含孕二烯酮ug，炔雌醇ug，中天每片含孕二烯酮ug，炔雌醇ug，后天每片含孕二烯酮ug，炔雌醇ug，有天安慰几剂,37,第三代孕激素口服避孕药,孕激素为悝肟炔诺酮,噻勒嘶特（Cliest）单相片每片含肟炔诺酮ug，炔雌醇ug有天安慰剂Tri-Cliest3相片前片每片含肟炔诺酮ug，炔雌醇ug中片每片含肟炔诺酮ug，炔雌醇ug后片每片含肟炔诺酮ug，炔雌醇ug有天安慰剂,38,避孕药物应用现状,世界范围有10亿人在使用,按构成比为避孕方法的第三位,第一位绝育(19%),第二位宫内节育器(13%).在发达地区使用的构成比22.5%高于发展中地区11.2%,中国,印度使用甚少.,39,90年代欧洲1545岁的妇女,口服避孕药使用率最高,德国53%,英国39%,瑞典38%,意大利30%.2000年我国统计,各种甾体避孕药具使用总和,仅占各种避孕方法的2.6%.,40,原因何在?1.一直鼓励长效措施为主的原则2.服务提供者和群众对口服避孕药缺乏了解,并存在偏见。,41,口服复方短效避孕药适应症,WHO提出的医学标准一级任何情况下都可使用二级使用后利大于弊三级除非其他方法不能提供或不被接受，使用后弊大于利四级对健康有害者不能使用,42,口服复方短效避孕药禁忌症,个人特征和生育史吸烟：年龄大于35岁者，因心血管疾病的危险随年龄增加和吸烟增加而增加。母乳喂养：产后小于6周内，新生儿问题，3周内用增加血栓的危险。,43,妊娠或可疑妊娠。,心血管系统高血压:大于140/90mmHg禁用或停用。增加卒中和心梗的危险，危险随血压升高而增加。深层静脉血栓/肺栓塞：用药后对其有明显影响。故大手术后长期不活动着，术前3月停用。,44,高血脂：其某些类型是血管疾病的危险因素，故禁用。心脏瓣膜病：增加动脉血栓最为危险的因素。神经系统偏头痛，年龄大/等于35岁，有增加卒中的危险。,45,生殖系统乳腺癌：其为激素敏感性肿瘤，故现患、可疑、曾有者用后使病情恶化。已知或可疑雌激素依赖肿瘤。内分泌系统糖尿病伴并发症或糖尿病20年以上妇女。,46,消化系统胆囊疾病胆汁淤积症史病毒性肝炎急性期或肝功能异常、肝硬化、肝肿瘤。药物的相互作用其对身体无害，但需增加剂量。,47,服药后注意事项定期随访、体检（血压、乳房妇科检查、宫颈涂片）吸烟妇女要劝告停止吸烟出现下肢肿胀疼痛、头痛等应引起重视及时处理并停药出现右上腹疼痛考虑肝脏病变立即停药并查原因,48,口服短效避孕药对子代的影响,自70年代以来，陆续有避孕药使用后发生先天畸形的报道，引起人们对它的关注。作为外源性激素，其致畸更主要取决于药物的成分、剂量、和用药途径及用药时间等。,49,Bracken对12项前瞻性研究进行后续分析，结果表明妊娠期间及妊娠前用OC的孕妇比较，子代畸形率无明显升高，与其他避孕方法比较OC也不增加子代畸形危险。,50,较多的证据提示甾体激素特别是短效避孕药对子代致畸的危险性不大，在2000年修订的WHO避孕方法选择的医学标准中认为“在妊娠期间服用OC未发现已知对母婴的不利影响”。,51,妈富隆及敏定偶使用说明提到：其对妇女生育能力没有影响，停药后即可考虑妊娠，不必等待6个月。国内外专家目前已形成共识：即短效避孕药不致畸，停药后短期内妊娠不需做人工流产。,52,我国在1985年对长效避孕药的调查表明:服药期妊娠组的出生小儿异常明显高于停药3和6个月，因此长期以来,无论何种避孕药都建议停药36内妊娠，导致了不必要的人工流产。,53,短效避孕药和紧急避孕药的成分和剂量与长效避孕药有很大的不同,因此,不采用停药36月妊娠的建议,以可减少不必要的流产给妇女造成的身心伤害.,54,口服避孕药的非避孕益处,对现代生活方式，保护妇女生殖健康一般不需要医学特殊观察与性生活无关联个人控制生育，保护女性生殖健康，提高妇女地位，使妇女从妊娠和分娩中得以解脱。,55,治疗功能性子宫出血和控制周期月经周期不规则，出血量多且时间长者，使用复方避孕药控制周期，同时使血量减少，出血时间缩短。要求特定时间延长月经周期，一旦停药卵巢得功能则可恢复排卵。,56,治疗方案选择,主要取决于出血的严重程度急性出血伴有贫血可用高剂量口服避孕药，每天可用片，出血停止，然后逐渐减量维持所需时间，接着至少用个周期,57,治疗方案选择,不伴有贫血出血梢少每天片口服避孕药可达到治疗目的对月经过多、过长和不规则用短效口服避孕药均有效,58,治疗痛经,国外用得较多，而国内甚少痛经首选前列腺素酶抑制剂，如效果不明显对无禁忌者可考虑用口服避孕药，注意每日按时服药一般个月见明显疗效机制减少经血量和抑制排卵（青春期及生育期）,59,复方避孕药与子宫内膜异位症Vessey等1993年报道，用避孕药与未用避孕药妇女比较，用者子宫内膜异位症发生率减少，经量减少，疼痛减轻，对于巧囊患者。以避孕药与GnRha作比较，其副反应轻，治疗效果相似，但用药时有效，停药后会复发。（用6个周期）,60,降低妇科恶性肿瘤的发生率低剂量E和高剂量P组成的避孕药服用者可明显降低子宫内膜癌的发生率，有报道：如自年轻时服用长达20年，对降低内膜癌更有益。,61,降低卵巢癌的危险性1997年研究者发现服用避孕药对预防卵巢上皮癌有保护作用。英国大型流调对4600例妇女随访25年的结果提示：用其者卵巢癌发生危险减少5%，卵巢癌发生是复杂的，高危人群主要是未产妇，有家族史的等，不能完全以用避孕药的观点来概括。,62,盆腔炎,12个流调研究报道：复方避孕药服用者与不用者比较，急性盆腔炎发生率减少。原因,63,预防结直肠癌的发生,病因其发生比较复杂的，可能与升结肠首先接受来自回肠的胆酸变化的影响有关,64,有研究证实：口服复合避孕药可降低直肠癌发生率，使结肠癌发生率降低37%原因雌激素引起胆汁分泌和合成的良性改变，缩短了胆汁在结肠里停留的时间。故起着保护作用,65,经前期紧张综合征诊断标准：症状开始于黄体期，忧郁、易怒、易激动、头痛、不集中和社会活动少；体征有：乳胀、腹膨胀和四肢水肿。最好用单相片而非三相片使的激素水平稳定含LNG对情绪改善有益。,66,骨质疏松,复方避孕药如长期使用，即从年轻、生育期到围绝经的生命过程中，对保持骨量、减少骨质疏松的骨折危险有益，对卵巢早衰和围绝经期开始用药者，使用1年增加骨矿密度1%，用药10年以上对骨含量有极大保护作用。（但用年以上安全性报道很少）,67,高雄性激素紊乱性疾病,很多内分泌疾病可导致高雄性激素紊乱，包括卵巢或肾上腺来源的疾病PCOS，CAH等妈富隆，达因等