中药补充申请药理毒理技术要求程鲁榕

中药、天然药物补充申请注册 药理毒理要求与案例分析,程鲁榕,3/09,1、涉及药理毒理的事项 2、技术要求与案例分析 3、小结,主要内容,药品补充申请注册,1、可能涉及药理毒理的事项 2、技术要求与案例分析 3、小结,主要内容,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化 学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变 给药途径。 5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、 喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直 接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、 临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名 称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 15.改变进口药品的产地。 16.改变进口药品的国外包装厂。 17.进口药品在中国国内分包装。 18.其他。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项： 19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督 管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标 准的。36.其他。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 二、申报资料项目及其说明 6.药理毒理研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件13中相应的申报资料项目提供。,1、涉及药理毒理的事项 2、技术要求与案例分析 3、小结,主要内容,3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。,以点带面,相关药效、毒理技术要求,作用机制 处方分析 研究发现 临床发现,挖掘药品的潜在药用价值,Remicade （英利昔单抗，infliximab) 自 1998年上市以来， FDA已多次批准该药的补充新适应证： Crohn氏病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎慢性结肠炎。,各国重视新适应症的研发,2006年10月19日 FDA同时批准靶向治疗药伊马替尼（imatinib，格列卫，Gleevec） 5种新适应证，包括1种实体瘤和4种血液肿瘤。新获准的适应证均为罕见但又具有潜在致命性的疾病，分别为隆突性皮肤纤维肉瘤、复发/难治性Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病、某些类型的骨髓增生异常-骨髓增殖综合征、高嗜酸粒细胞综合征/慢性嗜酸细胞白血病和系统性肥大细胞增多症。曾批准用于Ph染色体阳性慢性髓性白血病和KIT (CD117)阳性不可切除或转移性胃肠道间质瘤一次批准多个适应证属首次。自上市5年中已有7个适应证获批准。,沙利度胺（Thalidomide）- 反应停 研发历史： 上世纪50年代末、60年代初 曾用于妇女妊娠反应止吐，造成上万名海豹肢婴儿，强致畸性导致临床多年不用1998年 抗炎及免疫调节活性 FDA批准辅助治疗麻风并发症麻风结节性红斑 2006年 抗血管生成作用- 多发性骨髓瘤 美、澳、新西兰、韩国、泰国等,沙利度胺（Thalidomide）- 反应停,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求增加中药的功能主治、天然药物适应症 四、注册事项说明及有关要求 2注册事项3，增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行： （1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料。经批准后应当进行临床试验，临床试验按中药新药要求；（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对临床试验； （3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，须进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。,增加中药的功能主治、天然药物适应症 （1）需延长用药周期 - 主要药效试验或文献 - 毒理试验根据类别具体要求 例如以下情况的考虑 ：,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第六条中药复方制剂除提供综述资料、药学研究资料外，应按照本规定第七条、第八条和第九条，对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料。第七条来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：1处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2处方中药味均有法定标准；3生产工艺与传统工艺基本一致；4给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；5功能主治与古代医籍记载一致；6适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第八条主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。（二）该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。（四）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行期临床试验。,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第九条主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。（二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究应当进行、期临床试验。（三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。临床研究应当进行、期临床试验。,非临床安全性试验 ：急毒一般药理长毒其他 特殊考虑：新的发现-遗传毒性 孕妇使用-生殖毒性,药品注册管理办法2007年10月1日 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求（二）说明 - 药理毒理研究资料：（7）资料项目24过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。 （8）资料项目25遗传毒性试验资料及文献资料：如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。（9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。（10）资料项目27致癌试验资料及文献资料：新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的，必须提供致癌试验资料及文献资料。,增加中药的功能主治、天然药物适应症 （1）需延长用药周期 例如 6.2 天然药物复方制剂 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 多组份药效/毒理相互影响 无法定标准：遗传试验等,增加中药的功能主治、天然药物适应症 （2）用药周期和服用剂量均不变 - 主要药效试验用药周期不变，服用剂量降低？ - 主要药效试验？-充分的临床依据？ - 临床试验？,主要药效试验 毒理试验 - 急毒 - 一般药理 - 长毒,技术要求,主要药效试验 毒理试验 - 急毒 - 一般药理 - 长毒,技术要求,如何证实有效性主要药效学药代动力学 生物利用度 生物等效性,重点,1964-1989年 IND 申请：1099 有效性不能接受：45 安全性问题：27 经济原因：23 其他因素：5,研 发 风 险,提高药效研究预测临床的可能性 体外与体内试验的相关性 动物与人体试验的相关性 目标 获得可靠的有效性数据 尽可能降低临床试验的风险 降低药物研发过程的淘汰率,确定： 新的功能主治/适应证 治疗/预防/辅助 评价与预测： 药效特点- 活性强度 药效优势-活性更强 作用机制 新的机制 量效关系 剂量更低 时效关系 维持更长,主要药效研究目的,研发中的一种倾向 - 重工艺、质控研究 - 轻有效、安全研究历史教训 有效性：不充分或不支持 安全性：重要器官或组织毒性明显 安全范围窄 难以保证临床用药安全立题失败：试验依据不足、综合评价弊利,有效性研究关注 针对功能主治/适应证： - 范围不易太宽考虑： 体内外试验（根据药物） 用药人群（正常/患病,年龄等） 疾病用药特点（长期/短期方案） 比较优势（与同类上市药）,常见问题 体外试验不能完全替代体内试验 多数药物体外与体内代谢方式 存在较大差异 对此类药物建议考虑特殊性： - 针对体内 -采用活性代谢产物,常见问题 体外试验：药物对试验生物材料，如细胞、微生物的毒性剂量- 排除非药效外的毒性等 - 导致结论误导 影响环节多 试验条件、过程尽量详述 供审评者分析试验的科学性和可靠性,体内药效学试验 应注意的问题 (1) 充分的试验模型 - 不同种属动物 - 不同动物模型 - 公认的模型 - 客观的指标,体内药效学试验 应注意的问题 (2)剂量单位表示一致 单位统一整理： 经口给药： mg(g)/kg体重 外用药物： mg(g)/cm2体表面积 建议最好列出两种剂量表示单位 (3)注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价 - 可能影响安全范围的评价,体内药效学试验 应注意的问题(4) 使用特殊溶剂未设对照组 (5) 设置的阳性对照药未显示药效作用(6) 剂量组设置较少，未反映出量效关系 (7) 试验未提供具体数据，仅提供图(8) 未进行统计学处理或未交代统计学方法等(9) 结论的分析科学、客观,XXX 丸 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛功能主治宽泛，药效针对性不强提供的资料多为科普性描述丸剂- 起效时间？,避免功能主治宽泛,治疗急性肝炎、慢性肝炎问题: 目标不确认- 药效择优 药效： 针对治疗还是改善某些指标 急性或慢性肝炎观察指标有差异,明确治疗目标,祛腐生肌膏剂 临床中医药基础 处方：缺乏祛腐生肌药味 试验基础 基础研究：不充分 高温后麻油可祛腐生肌 - 未与单用麻油对比,依据充分的中医药理论,有效性依据不足,治疗过敏性鼻炎问题：针对性试验不够：镇痛、抗菌和抗病毒试验- 选择目的？- 抗过敏试验 抗炎试验药效低剂量：1.0g/kg（P3-4倍）的毒性反应。 设法发现引起毒性反应表现、程度、剂量、量毒关系、无毒性反应剂量、主要毒性靶器官或组织、毒性可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入选，减少临床风险为临床试验初始剂量和指标选择提供重要参数,长期毒性研究目的,慢性毒性损伤 肝、肾、骨髓、内分泌- 毒性剂量 、安全范围 - 毒性反应性质、程度 毒性发生时间、持续时间、迟发性、 蓄积性、耐受性 量毒关系、靶器官 、可逆性,适应证/功能主治 临床用药特点 治疗/辅助治疗 必要的预试验 比较毒理学,重视长期毒性试验设计,对于毒性研究的目的不清预试验的结果并没有正确指导试验设计对于有毒药材的毒性不了解忽略了溶剂的作用/未设对照组毒性剂量的设计与药效剂量类似剂量表示的单位不统一有毒药材应进行2种动物给药的周期短（长期使用）,常见问题,研究时间长 - 设计难度大 - 需丰富毒理知识与经验 方案考虑不周 - 预试验 - 未借鉴同类药物相关数据 - 未考虑毒性特点（肾、肝）,长毒问题,试验设计 - 剂量设置：过低/高 - 特殊/替代途径：科学/可行 - 给药周期：长期/反复 - 对照设计：阴/阳/溶媒/假手术 - 指标针对性：结构/组分特点 结果 -关键的针对性数据/病理 -专业和科学分析结论,长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等） 体重降低- 进食？性别差异？ 关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 中途动物死亡- 降低高剂量 对照组 未设溶媒对照- 二甲基亚砜,含川乌和草乌等有毒药材、口服酒剂主治: 四肢麻木、强直性关节炎药效：小/大鼠 20、10、5 ml/kg (g生药/kg?)急毒：小鼠 LD50 16.6g 生药/kg - 无任何毒性? 长毒：大鼠 20、10 ml/kg 1次/日 X 9周？ 无任何毒性 ?预试验：40 ml/kg（83mg/kg）- 全部死亡 - 酒精中毒 - 将乙醇挥发后使用,案 例,XXX片 药效低剂量： 1.0g/kg（P15天临床可能反复使用补充更长周期的长毒,案 例,XXX 肿瘤辅助临床实际服用可能1个月或反复使用大鼠长毒3个月过短，在临床期间补6个月试验，并在期临床试验前完成。如6个月的长毒试验出现明显的毒性反应，应修改临床研究方案或终止临床研究。如不进行6个月长毒试验，则应严格限制临床用药不超过一个月，并写入说明书中。,案 例,- 处方含蟾酥、山慈菇-抗肿瘤仅进行了大鼠长毒补充：犬最长周期毒性,案 例,4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 四、注册事项说明及有关要求3.注册事项4，变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料,变更用法用量： - 提高剂量：安全性 - 降低剂量：免安全性 有效性？- 动物/临床？ 变更适用人群范围： - 安全性 考虑特殊人群的使用：幼儿/孕妇,变更适用人群范围 FDA：2008已完成2岁以下婴幼儿OTC感冒咳嗽药的安全评估。 儿科非处方感冒咳嗽药使用建议 鉴于可能发生严重和致命的副作用，建议这类药品不用于2岁以下婴幼儿。 很多感冒咳嗽药含有一种以上活性成分，如儿童使用含有相同或相似成分的两种药，可能会因过多摄取此成分而导致伤害。,澳大利亚医疗产品局（TGA）建议 含下述成分的药品不应用于2岁以下儿童 抗组胺药：马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明镇咳药：氢溴酸右美沙芬、福尔可定 祛痰药：愈创甘油醚 减充血药：盐酸去氧肾上腺素、盐酸伪麻黄碱 TGA已建议生产商删除感冒咳嗽药标签和说明书中0-2岁婴幼儿的使用说明；建议在所有非处方感冒咳嗽药标签和说明书中注明“禁用于2岁以下儿童”。,XXX 增加使用人群；儿科用药 动物研究：对软骨发育的影响禁用于幼儿,案 例,XXX 拟定适应证考虑和评价 用于拟生育人群生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 围产期 +,案 例,XXX - 增加新的功能主治问题- 未提供毒性试验资料新增的功能主治：疗程明显延长原品种长毒：不支持该安全性,案 例,5.变更药品规格。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 5.变更药品规格。四、注册事项说明及有关要求 4注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。,单次用药剂量为0.5-2.0g 拟增加规格：4.0g 问题：超出单次用量 增加规格的理由？,案 例,XXX 原说明书的用法用量 预防血栓栓塞性疾病：25-50mg/次 申报规格为15mg - 规格小于临床单次最小剂量 - 未提供变更规格依据。,案 例,6.变更药品处方中 已有药用要求的辅料。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 ：指根据申报品种的具体情况要求或不要求。,6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。如制剂辅料变化对药物的吸收利用影响较大处方含化学药物，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料,辅料：关注对药物的影响 - 苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙- 乳糖 - 磺胺酏剂事件 乙醇- 二甘醇,辅料：关注其本身及与药物作用的影响-环糊精： 肾毒性、溶血 羟丙基-环糊精： 大鼠给药2年 - 胰腺癌 糖精钠：与磺胺类药物- 过敏 长期、大量- 动物膀胱癌,含特殊辅料的制剂 特殊辅料或载体： -环糊精、纳米载体纳米载体 纳米粒（0.1100nm）有改善难溶药的口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。 安全与其粒径有关 当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加 - 特殊毒性。,7.改变影响药品 质量的生产工艺。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项7.改变影响药品质量的生产工艺。四、注册事项说明及有关要求 5注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料,7.改变影响药品质量的生产工艺。药物粒径可直接影响溶解度、溶解速度- 疗效？ 例如： - 微粉化的醋酸炔诺酮 溶出速率明显加快 临床：微粉化的包衣片比未微粉化活性约大5倍。 - 超微粉化的灰黄霉素 原来溶解度很小 超微粉化比一般微粉化，治疗真菌感染的血药 浓度高、用药剂量小,7.改变影响药品质量的生产工艺。将原药材全部打粉 部分醇提，部分打粉 - 药用物质基础的改变？ 考虑： - 药效 - 急性毒性 - 长期毒性,处方含雄黄 工艺改变： 遇热分解氧化为三氧化二砷 毒性试验？,案 例,7.改变影响药品质量的生产工艺。考虑分阶段进行动物药代、药效、毒理 改变体内吸收、分布、代谢、消除 某些特殊制剂 - 微粉化 - 纳米制剂 毒理研究可根据药代考虑 急毒、长毒 - 侧重比较试验,9.替代或减去国家药品标准 处方中的毒性药材或处于 濒危状态的药材。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。四、注册事项说明及有关要求 6.注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形。,9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 （1）申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和临床试验资料。 （2）申请使用已被法定标准收载的中药材进行替代，如果被替代的药材在处方中处于辅助地位的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，必要时提供药理、毒理和临床试验资料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，必要时提供药效学试验资料，并进行临床试验。如果被替代的药材在处方中处于主要地位的，除提供上述药学研究资料外，还应当进行药效、毒理的对比试验及相关制剂的临床等效性研究。,9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 （3）申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。 （4）药学、药理、毒理及临床试验的要求如下：药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。,11.申请药品组合包装。,一、注册事项 11.申请药品组合包装。注： *8按照中