药动学

药物代谢动力学（药动学） 周四桂 教授 广东药学院 药理系,研究药物在体内变化规律的一门学科吸收、分布代谢、排泄 消除,药物的跨膜转运,药物在体内的转化，或从给药部位到引起药理效应，均需通过体内的细胞膜。,细胞膜的双脂质层液态镶嵌 示意图,不溶于脂质的物质,溶于脂质的物质,细胞膜,药物通过细胞膜的方式：,水溶扩散,脂溶扩散,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,1. 滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,如 O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。,（水溶扩散）,2简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的脂质而通过大多数药物的转运方式特点： 转运速度与药物脂溶性成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,非离子型 极性低，脂溶性大，易通过细胞膜 离子型 极性高，脂溶性小，不易通过细胞膜 分子型越多，通过膜的药物越多 离子越越多，通过膜的药物越少,简单扩散受药物解离度影响大,药物离子化程度与跨膜转运和pH值的关系,Ka：解离常数；pKa：解离常数的负对数,pKa是药物50%解离时溶液的pH值。,药物pKa和体液pH的影响,弱酸性药物,弱碱性药物,碱化、酸化体液和尿液,通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速从尿内排出？,?,问 题,3易化扩散 需特异性载体顺浓度梯度，不耗能,4主动转运需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,不同转运方式的动画示意,药物的吸收及给药途径,1吸收 ：药物从给药部位进入血液 循环的过程,(1) 口服给药,吸收部位,为胃肠道,青霉素不耐酸胰岛素易被消化酶破坏,首过效应(首过消除),某些药物口服后，首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油的首过效应可灭活约95，故常采用舌下含服给药。,口腔,胃,肠,直肠,血液循环,肝脏,首过消除,舌下给药：舌下血流丰富，吸收较快。经舌下静脉直接进入体循环，避免首过效应。,消化道,直肠给药：经肛管静脉和直肠下静脉吸收，进入下腔静脉，避免首过效应。,(3) 呼吸道吸入给药(鼻粘膜、支气管或肺泡吸收) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(2) 经皮给药(皮肤黏膜吸收) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,(4) 静脉注射给药 直接将药物注入血管,(5) 肌肉注射和皮下注射 药物先沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环,不同给药途径吸收速率的一般规律,静脉注射气雾吸入腹腔注射舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药,药物的分布,药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度,影响药物分布的因素：1.药物与血浆蛋白结合率2.细胞膜屏障，包括血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。3.体液pH和药物的解离度4.局部器官的血流量,体内药物 以游离型和结合型两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。,结合型药物的特点,结合型药物无药理活性(暂时)；结合达饱和后，继续增加药物剂量，可使游离药物浓度迅速增加，引起毒性反应；竞争性抑制现象药物与血浆蛋白结合特异性较低，而与药物结合的血浆蛋白结合位点有限两个药物可能竞争与同一个蛋白结合而发生置换现象，使其中一种或两种游离药物浓度增高。使药理作用增强或引起中毒,药物与内源性化合物也可发生竞争性置换作用 磺胺类药物与胆红素竞争血浆蛋白的结合位点血中游离胆红素血浆中游离胆红素进入CNS沉积于基底神经核和下丘脑核团核黄疸 不宜用于新生儿、婴幼儿及临产期妇女,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,大分子、脂溶性低、结合型药物不能通过有中枢作用的药物脂溶性一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),PBP结合率磺胺嘧啶 低磺胺甲基异恶唑 高哪种药物可以治疗化脓性脑膜炎？,思考？,治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物。流行性脑膜炎：预防：SD治疗：SD+PG,3 药物代谢,又称为生物转化，是药物在体内发生的结构变化，药物经转化后成为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化主要在肝脏由肝微粒体细胞色素P-450酶(肝药酶)系统完成。,意义: 改变活性: 灭活/活化增加水溶性利于排泄 场所:主要在肝脏过程: 相：氧化、还原、水解加入/脱去功能基团相：结合 与葡萄糖醛酸等结合高度极性结合物,代 谢,I相,II相,排泄,肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系)特点：,专一性低，参与许多内源性物质以及包括药物、毒物等在内的外源性物质生物转化,酶的诱导,某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢速率，加速其它同时使用的药物和自身的代谢，使药理效应减弱这类药称为肝药酶诱导剂。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等,酶的抑制,某些化学物质能抑制肝药酶的活性，从而减慢代谢速率，可使合用的药物代谢减慢，药物活性增强或出现毒性反应这些药物称为肝药酶抑制剂。如氯霉素、异烟肼等,药物对肝药酶的影响,酶诱导作用 药 物酶活性 代谢 T1/2 C 药效,酶抑作用 药 物酶活性 代谢 T1/2C 药效,氯霉素抑制肝药酶，使苯妥英血浓度上升,4. 排泄,肾脏（主要）胆汁消除肠道消除肺皮肤唾液乳汁等,药物在体内经吸收、分布、代谢后最终以原形/代谢产物经不同途径排出体外,肝肠循环,许多药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，然后随粪便排出。有些药物在肠腔内再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复循环过程。使药物作用持续时间延长。,粪便排泄,门静脉,胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),胆管,肾,药物的速率过程,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级动力学过程 n = 1 dC/dt = - kC,零级动力学过程 n = 0 dC/dt = -k,转运（消除）速率与血药浓度成正比即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量,转运（消除）速率与药物浓度无关单位时间内转运或消除相等量的药物,当治疗剂量时，药物按一级动力学消除。随血药浓度下降，零级动力学消除可以转换为一级动力学消除。,米-曼氏速率过程,当CKm时， dc/dt=-Vm,当CKm时，dc/dt=-(Vm/Km)C,当血药浓度很高时，大于身体的消除能力，药物按零级动力学消除。,半衰期 (t1/2),血药浓度下降一半所需的时间。反应药物在体内消除快慢的重要参数。是临床用药间隔的依据。,Half-LifeThe amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.,半衰期对于一级消除动力学药物对于零级消除动力学药物,t1/2 为一常数,t1/2 随着药物剂量或浓度而变化,一级速率消除时体内药量,按一级速率消除的药物，体内药量每个t1/2消除一半。单次给药后，经5个t1/2体内药量基本消除完毕（剩余量5）,一级速率消除时体内药量,每间隔1个t1/2重复静脉注射给药，体内药物剩余量（rest dose），经5个t1/2达到96.9%（稳态血药浓度），此后无论重复给药多少次，其达到的最高药物累积量逼近初始给药量的一倍。,5个半衰期规则,经过5个半衰期可达到稳态血药浓度!大约经过5个半衰期药物从体内消除完毕!当改变药物剂量时，仍需经过5个半衰期才能达到新的稳态血药浓度,两种动力学过程的比较,hrs,Plasma concentration,生物利用度 药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度，用于评价药物制剂的质量、安全性,吸收进入体循环的药物相对量或速度, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量 药物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量,A,B,C,D,Fig. 3-10,稳态血药浓度 (Steady-state concentr