非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性从迷雾重重到云开雾散

非小细胞肺癌辅助化疗治疗中循证的重要性 从迷雾重重到云开雾散 上海交通大学附属上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜 肺癌的 5年生存率 1963 9% 2005 乳腺癌 : 70% 结肠癌 : 50% 根治性手术仍然是肺癌治疗的主要手段 非小细胞肺癌 (006 预后不佳 早期 006 仅少部分可以手术完整切除肿瘤 缺乏有效的筛查手段 许多患者在诊断时已经是晚期 治疗后发生转移的几率很高 完全性手术切除 （ 所有切源包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织阴性 行系统性或叶系统性淋巴结清扫，必须包括 6组淋巴结，其中 3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结， 3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结 分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶淋巴结的边缘淋巴结不能有结外侵犯 最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性 A 预后因素 根据摘除不同淋巴结数分组的 A of 巴结情况与生存期 (#0 20 30 40 50 60 0 1生存期 月 不完全性手术切除（ 切源肿瘤残留 纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯 淋巴结阳性但不能切除（ 胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性 不确定手术切除 （ 所有切源镜下阴性，但出现下述 4种情况之一者： 淋巴结清扫没有达到上述要求； 最高纵隔淋巴结阳性但已切除； 支气管切源为原位癌； 胸膜腔冲洗液细胞学阳性（ R1 。 切缘阴性（ 切缘阳性（ 切缘阳性（ 切缘阴性（ 观察 或 高危患者化疗（ 3类） 手术切除 化疗（化疗为 3类） 或 化放疗（ 2 化疗（化疗为 3类） 或 放疗（ 2 观察 或 化疗（ 2 手术切除化疗 或 化放疗化疗 术中发现 中发现 辅助治疗 缘阴性（ 切缘阳性（ 无不良因素 有不良因素 化疗（ 1类） 化疗（ 1类） 或 化放疗（ 2化疗 手术切除化疗 或 化放疗化疗 术中发现 辅助治疗 缘阴性（ 切缘阳性（ 化疗（ 1类）纵隔放疗 放化疗化疗 中发现 辅助治疗 关于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的临床研究表明，辅助化疗可以为患者带来益处 以往关于辅助化疗在 到最近的临床研究才表明确实可以为患者带来获益 但是，最近仍然有争议哪些患者应该接受辅助化疗？ 早期 早期有关 : 北美肺癌研究组织 (1980s) 疗 : 986, 993 992 996 995 背景 995 辅助化疗的一个里程碑 14 项临床研究包括 4357例患者 根据化疗方案分为 3组 : 含有烷化剂的方案 : 死亡风险 (+15%), 生存期 (y, 5% y.) 以 (日本的临床研究 ): 没有结论性的结果 , 死亡风险 以铂类为基础的化疗 ( 7项临床研究 ) 死亡风险 13% 生存期 (3% y., 5% y.) 但是无统计学差异 (p= 单手术 月 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 %) 手术化疗 = 析 含顺铂的辅助化疗 状 2000后 许多 随机临床研究获得阳性的结果 2006: 顺铂用于肺癌辅助化疗评估 研究 ( 20071995年后关于 辅助化疗的生存期 # 5 %) 95% p 394 5 2 209 3 3 867 4 8 82 15 2 44 2 7 40 8 5 584 4 6 3; 4; 5; 6; 6 研究 时间 患者数目 化疗药物 期别 003 1,209 - 004 1,867 T* I - 005 482 B - 633 2006* 344 B 006 840 - 与顺铂联用的药物 : 56%; 27%; 11 %; 6% * 首次报道 : 004 2000 后以铂类为基础辅助化疗的随机研究 (1) 关于 随机、 要研究目标：生存期 化疗 1867 例术后患者 选择辅助放疗 ，平均剂量 0观察 患者情况 : - 36%, 24%, 40%, 35% 46% 放疗 : 31% 2 2004, 351 关于 疗方案为随机分配 2 2004, 351 关于 2 2004, 351接受 铂类为基础的化疗后 明显获益 74% 的患者接受顺铂的剂量至少 240 mg/毒性致死 :研究估计需要入组 3000例患者，得到阳性结果后提前终止 关于 2 2004, 351 根据作者 , 所有交叉试验均阴性， 不允许组建差异 患者获益 (p=( 005 19, 263该研究初步估计需入组3000例患者，后因提前终止，因此缺乏亚组分析 2008年 2008年 继续报道了 年以后的随访结果，显示辅助化疗与单独手术比较，能够提高 2, P = 8, P = 但是改善程度随距手术时间的长短而变化。 在手术后 5年，患者 年的患者，P 值分别为 P 值分别为 P = 该结果验证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的 5年内， 5年以后治疗得益减弱提示辅助化疗可能增加患者的远期死亡率。 T. A. J 6: 2008 (0 507). 疫组化） 际肺癌辅助化疗研究） 研究中可用手术标本为 761例 1867 例 完整手术切除的 ，随机接受观察或 用 过 2个双盲的病理医生检查 根据中位值，将 组 et N 2006 以下情况中阳性可能性较大 : 鳞癌 年龄 55 完整手术后的 性的患者接受含铂方案化疗可以获得生存得益 et N 2006 ： ： et N 2006 P = = = = 于 0 随机、 要研究目标：生存期 观察 482例术后患者 4周期顺铂 (50mg/1 ， 8)， 每 4周 1次； 周 25mg/m2 x 16周 (18例患者初始剂量为 30mg/患者情况 : 45%, 15% 0% , 69% 双肺叶切除 8% 全肺切除 23% 53% 耐受性 : 粒细胞缺乏 88% (73% 7% 粒缺性发热 顺应性 : 68% 接受 2 周期 , 58%接受 3 周期 , 48%接受 4 周期 . et 3 2005, 352; 25: 2589 化疗 药物剂量 65 % 的患者接受 3 4周期化疗 中位化疗次数为 3次 所有接受化疗的患者至少一次剂量减量或治疗延期 77%的患者至少一次剂量减量 74%的患者由于粒细胞缺乏而剂量减量 关于 0 . et 3 2005, 352; 25: 2589体获益 : 4月 3月 ) 仅 患者得益 (+20% Y) +7% y) 分子生物学指标 : 能从辅助化疗中获益， B +7% I + 20% 第一项研究表明现代化疗可以未患者带来获益，但主要是 A 基础 疗组： 186/242 ( ；观察组： 173/240 ( 整个研究人群的数据未有明显差异 与观察组相比，化疗组在术后 1 6月发生乏力 , 纳差 , 落头发 , 恶心与呕吐的比例明显增加 (p= 第 9个月，问卷显示化疗组与观察组发生上述症状的情况相似 助化疗 生活质量 30 问卷 (#术后行 活质量未有明显差异 A 型分析 (# 度表达提示生存较差 因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后得益无关 预后因素 药物基因组学 关于 633 随机、 要研究目标：生存期 观察 344 例术后患者 384) 4 周期 泰素 200mg/铂 Q 3w 患者情况 : - - 89%肺叶切除 - 39%鳞癌 耐受性 (n=149/173): 336%, 无毒性致死 顺应性 (n=124/173)： 4 周期： 85%, 55% 接受完整剂量 (68/124) et 004 633: 总体生存 90% 73 171 4 ( 73 ( 14% (91%, 97%) 94% (91%, 97%) 0% (86%, 94%) 84% (79%, 89%) 9% (74%, 84%) 71% (65%, 77%) 9% (63%, 75%) 61% (55%, 68%) 9% (52%, 66%) 57% (50%, 64%) 633: 无疾病生存 90% 73 171 or 4 ( 89 ( 15% (80%, 89%) 81% (76%, 86%) 5% (70%, 81%) 69% (63%, 75%) 6% (60%, 72%) 57% (51%, 64%) 1% (51%, 67%) 52% (46%, 59%) 2% (45%, 59%) 48% (41%, 55%) 总体生存状况 2004 2006 0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 90 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 9 90% p=R= 90% p=疾病生存 2004 2006 0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea 5 7 9O rv 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 9 90% p=R= 90% p= 4.0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 990% p=97 N=99 4.0 2 4 6 8S ur v iv i Y ea rv 5 7 990% p=97 N=99 A N I T A 长春瑞滨顺铂用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究 of R. M. A. . F. 究设计 开放 ,多中心 , 随机研究 (1:1). 手术后根据不同的研究中心、分期、病理资料分层 预计入组 800例患者 5%, 10%, 90 % 单测检验 根据 计 2年生存率 : 10% 估计死亡人数 : 466 例患者 * 是否放疗由不同的中心自己选择 观察 ( 30 mg/m x 16/20 100 mg/m 治疗顺应性 n = 368 n = 367 理论剂量 30 mg/m/w 100 mg/m 16 20w D1 w 中位给药次数 10 1 4 1中位剂量强度 / 理论值 (mg/m/周 ) 0 5 中位相关 剂量强度 (%) 占预计剂量的百分比 存期 0 20 40 60 80 100 120 观察 Y et 005 7013 + 观察组 ） + 2+ 5+ 7+ p Y et 005 7013 无病生存期 观察组 化疗组 中位时间（月） 20,7 35,8 on 95% P 1 P 年龄 66 1 b s o l u d i r e n c ea t 3 y e a r s : a t 5 y e a r s :3 . 9 % + 1 . 5 % 5 . 3 % + 1 . 6 %)5年绝对生存获益 : 006 长春瑞滨顺铂略优于其他联合化疗 (p= 异质性检验 : p = 亡人数 / 入组人数 (化疗组 / 对照组 ) 95% 化疗方案 顺铂 + 1 其他药物 741 / 1373 2 其他药物 686 / 1323 顺铂 + 长春瑞滨 929 / 1888 006 疗疗效与相关药物 趋势检验 : p = 006 疗疗效与分期 B 02 / 347 509 / 1371 880 / 1616 865 / 1247 | 亡人数 / 入组人数 (化疗组 / 对照组 ) 95% 期别 A 年龄 70 岁 6% 64% 59% 4% 36% 41% - 毒性致死 同年龄组患者的毒性类似，但是 70 岁患者接受化疗周期数较少 老年患者 究中关于年龄的 (7553) 顺铂剂量 (mg/m) 70岁 375 21% 17% 10% 3 7% 73% 59% 耐受性 剂量 70 No of p 70岁 R 95%0岁 不同治疗手段的 CT OS rm P = P = P = FS rm P = P = P = 个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异 不同治疗手段的 CT 结论 以铂类为基础的辅助化疗可以延长患者总的生存期以及 无疾病生存期 （ 以铂类为基础的辅助化疗对于 的患者 006 A 助化疗 集辅助化疗进行 7552) 30 项随机临床研究 (共 37项研究 ) 包括 8147例患者所有随机患者的 95% (37项研究 ) 22项研究以顺铂为基础 (1888例患者接受 +长春花生物碱 /鬼臼乙叉甙 (11 项研究 ) + 7 项研究 ) + 其他方案 (4项研究 ) 8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 7项研究 ) 其他与药物 (1项研究 ) 中位随访时间超过 A 助化疗 集辅助化疗进行 7552) 绝对获益 绝对改变 线 2 % (1% 80%5 % (2% 60%8 % (2 % 50%5年生存率提高 4相当于死亡率降低 13 A 结果 95% 研究数目 生存期