血栓风险评估及个体化干预(遗传性易栓症风险基因检测)

——遗传性易栓症风险基因检测——血栓风险评估及个体化干预目录遗传性易栓症及病因遗传性易栓症的筛查与实验室诊断的局限性解决方案：预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查血栓风险（凝血因子异常风险）及药物干预血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预遗传性易栓症及病因

易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。易栓症一般分为遗传性和获得性两类，其中：遗传性易栓症因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。2．凝血因子异常（水平升高）：活化蛋白C抵抗症(因子VLeiden突变等)、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等3．纤溶蛋白缺陷：纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多、异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症等。4．代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等。获得性易栓症因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。中华医学会血液学分会血栓与止血学组《易栓症诊断中国专家共识(2012版）》中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):982-982.遗传性易栓症的筛查及实验室诊断中华医学会血液学分会血栓与止血学组《易栓症诊断中国专家共识(2012版）》静脉血栓事件急性期，因抗凝蛋白消耗，可能出现假阴性华法林治疗常伴有抗凝蛋白活性下降，可能出现假阴性抗凝蛋白活性受其他获得性因素影响，可能出现假阴性肝素抗凝治疗干扰抗凝血酶活性检测结果遗传性易栓症的实验室诊断指标包括“表型指标”和“基因指标”，表型指标的可靠性受多因素影响，需要在“对的时机”检测，否则会增加临床应用的风险，而“基因指标”不受上述因素影响，可靠性和操作性更高。预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查因素基因指标机制及意义抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）PROC（c.574_576delAAG）PROC编码蛋白C(PC)，是人体重要的生理性抗凝蛋白，当PC缺陷（活性降低或表达减少）时，血栓风险增高。PROC(574-576delAAG)、PROC(565C>T)变异会导致PC缺陷，进而增加血栓风险。THBD（c.-151G>T）THBD编码血栓调节蛋白(TM)，TM与凝血酶具有高度亲和力，二者形成复合物使凝血酶失去促凝活性，同时介导激活蛋白C形成APC发挥抗凝作用。THBD（c.-151G>T）变异可导致TM表达减少，抗凝作用减弱，增加血栓风险。凝血因子异常F11（c.1481-188C>T）F11（c.56-282T>C）F11编码凝血因子F11，是内源性凝血途径的关键角色，可被凝血酶激活，在凝血级联反应过程中发挥重要作用（放大凝血效应）。F11基因内含子上的两个单核苷酸变异可增加凝血因子F11活性水平，促进凝血效应，增加血栓风险。FGG（c.10034C>T）FGG编码组成凝血因子F1（纤维蛋白原）的三条肽链中的γ链。凝血因子F1是凝血系统的核心蛋白质，它在凝血过程的最后阶段被凝血酶转化成纤维蛋白单体，最终形成不溶性纤维蛋白凝块而发挥凝血作用。FGG（c.10034C>T）变异可增加纤维蛋白原γ链的表达，一定程度上增加了F1的表达，进而增加血栓风险。纤溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）PAI-1编码的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物，二者的动态平衡可维持血浆纤溶系统功能正常。PAI-1活性或水平过高是血栓形成的主要原因之一。PAI-14G基因型携带者纤溶酶原激活物抑制物-1表达增高，增加血栓风险。代谢缺陷MTRR（66A>G）MTHFR（677C>T）MTHFR和MTRR分别亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶，二者是叶酸和同型半胱氨酸（Hcy）代谢过程中的关键酶，正常的酶活性可以维持正常的叶酸代谢和Hcy水平。MTRR（66A>G）和MTHFR（677C>T）变异可导致酶活性降低，导致Hcy代谢受损，Hcy水平升高，从而增加血栓风险。亚洲人群中遗传性易栓症风险基因型的频率及检测项目遗传性易栓症因素基因指标亚洲人风险基因型频率（将序排列）检测项目名称（便于下医嘱）1、凝血因子异常F11（c.1481-188C>T）51.76%T（CT+TT）血栓风险（凝血因子F11异常风险）及药物干预F11（c.56-282T>C）91.86%C（CT+CC）FGG（c.10034C>T）75.58%T（CT+TT）血栓风险（凝血因子F1异常风险）及药物干预2、纤溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）75.44%4G（4G4G+4G5G）血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预3、代谢缺陷MTRR（c.66A>G）4.55%GG血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预MTHFR（c.677C>T）60.47%T（CT+TT）4、抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）3.34%T（CT+TT）血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预PROC（c.574_576del）4.57%del（dup/del+del/del）THBD（c.-151G>T）1.82%T（GT+TT）可考虑根据风险基因型的频率高低选择性的检测全部项目或部分项目；或分阶段检测。目录遗传性易栓症及病因遗传性易栓症的筛查与实验室诊断的局限性解决方案：预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查血栓风险（凝血因子异常风险）及药物干预血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预凝血因子水平升高是遗传性易栓症因素之一

易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。易栓症一般分为遗传性和获得性两类，其中：遗传性易栓症因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。2．凝血因子异常（水平升高）：活化蛋白C抵抗症(FVLeiden突变等)、凝血酶原（FII）G20210A突变、异常纤维蛋白原血症（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纤溶蛋白缺陷：纤溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症等。4．代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等。获得性易栓症因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):982-982.中华医学会血液学分会血栓与止血学组《易栓症诊断中国专家共识(2012版）》血浆FXI（即凝血因子F11）与纤维蛋白原（即凝血因子F1）水平升高是血栓性疾病的危险因子。止血与血栓机制PAI-1（纤溶酶原激活物抑制物-1）纤溶系统t-PAu-PA（组织型纤溶酶原激活物\尿激酶型纤溶酶原激活物）纤溶酶原纤溶酶抗凝系统缺陷纤溶能力降低凝血因子水平升高凝血与抗凝机制失衡，血液高凝状态血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纤维蛋白原即因子1）clot(凝块)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS组织因子（凝血因子3）[组织损伤或异常时才表达]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定顺序相应激活而生成的凝血酶最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程。Ca2+Xa+Ca2+研究显示，血浆F11与Fg水平升高是血栓性疾病的危险因子

凝血因子F11是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应过程中发挥重要作用，是维持内源性途径和凝血级联反应的放大过程所不可缺少的。目前已有大量的研究证实高水平凝血因子F11与静脉血栓形成、脑血管事件和冠状动脉疾病相关，原因在于血浆凝血因子F11水平升高，活性增加，促进凝血过程。

纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)即凝血因子F1，是凝血系统的核心蛋白质，它在凝血过程的最后阶段被凝血酶转化成纤维蛋白单体，最终形成不溶性纤维蛋白凝块而发挥血液凝固作用。众多前瞻性研究和病例对照研究都表明：血浆Fg浓度升高是心血管疾病和血栓性疾病的危险因子。Fg的3条多肽链分别被纤维蛋白原α(FGA)、纤维蛋白原β(FGB)和纤维蛋白原γ(FGG)3种独立基因所编码。

易栓症诊断专家共识（2012年版）指出凝血因子水平升高是遗传性易栓症的原因之一。中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):982-982.F11两个SNP与F11活性升高相关2016《OrthopaedicSurgery》（《骨科》）的一项病例对照研究。试验对象：110位骨折后发生深静脉血栓患者（病例组），40位骨折后未发生血栓的患者（对照组），40位健康人（正常组）；试验目的：评估rs2289252C>T和rs2036914T>C基因多态性与骨折后接受常规抗栓治疗患者凝血因子XI活性的关系。监测指标：FXI凝血活性。结果1：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C单核苷酸多态性与凝血因子活性水平升高显著相关，且当二者同时突变时，F11活性水平升高的程度更大。SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.结论：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C突变增加凝血因子F11活性，而凝血因子F11活性升高是骨折病人发生深静脉血栓（DVT)的风险预测因子。F11rs2289252C>T和rs2036914T>C单核苷酸多态性通过影响凝血因子活性水平进而影响骨折病人发生静脉血栓的风险。结果2：在DVT组，rs2289252TT型患者，F11活性水平是CC型者的1.32倍（P<0.0001）；

rs2036914CC型患者，F11活性水平是TT型者的1.35倍（P<0.0001）。F11活性水平SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.F11两个SNP与F11活性升高相关FGG10034C>T多态性影响纤维蛋白原水平2007年发表在《血栓研究》的一项病例对照研究。病例组：358位被诊断为深静脉血栓的奥地利患者。对照组：包括从同一科室中年龄、性别分布相似且没有血栓史、动脉疾病（冠心病、外周动脉闭塞等）的354位健康人，作为室内对照，和429名当地健康自愿者，作为以人群为基础的对照组。Grã¼NbacherG,WegerW,Marx-NeuholdE,etal.Thefibrinogengamma(FGG)10034C>Tpolymorphismisassociatedwithvenousthrombosis[J].ThrombosisResearch,2007,121(1):33-36.研究显示：1、突变纯合子TT基因型发生DVT风险是CC的1.84（P=0.013）；在多变量分析中，加入年龄、性别、V莱顿因子、凝血酶原20210A参数后，

TT基因型发生DVT的OR值为2.01(p=0.006)。2、在显性模型中，每一个T等位基因，发生DVT的OR值为1.33（p=0.006）；在多变量分析中，这种关系仍然是相似的(OR=1.35；p=0.005)。3、图1对比了FGG多态性的原始报告数据和本研究的数据。两项研究中FGG多态性与DVT的关系相似。结论：证实了FGG10034C>T多态性与DVT风险相关.凝血因子水平升高风险及药物干预基因基因型风险提示及防治建议F11（rs2289252）CC凝血因子F11水平升高的遗传风险较低。CT凝血因子F11水平升高的遗传风险增加。由于凝血因子F11水平升高通过激活凝血因子F9、F5进而激活因子F10，因此可考虑使用凝血因子F10抑制剂（利伐沙班、磺达肝葵钠）进行药物预防。TTF11（rs2036914）TT凝血因子F11水平升高的遗传风险较低。CT凝血因子F11水平升高的遗传风险增加。由于凝血因子F11水平升高通过激活凝血因子F9、F5进而激活因子F10，因此可考虑使用凝血因子F10抑制剂（利伐沙班、磺达肝葵钠）进行药物预防。CCFGG（10034C>T）CC凝血因子F1（纤维蛋白原）水平升高的遗传风险较低。CT凝血因子F1（纤维蛋白原）水平升高的遗传风险增加。由于FGG是纤维蛋白原的重要成分，纤维蛋白原被凝血酶激活后完成凝血全过程（形成了真正的血栓栓子），因此可考虑使用直接凝血酶抑制剂（达比加群酯、阿加曲班）进行预防。TT适用对象：血栓高危因素（如有血栓家族史、手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期等）人群；血栓性疾病患者、尤其是发病年龄较轻(尤其是<50岁时发病)、复发性静脉血栓、少见部位血栓、特发性静脉血栓栓塞症、特发性静脉血栓栓塞症合并动脉血栓、女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的静脉血栓栓塞症、复发性不良妊娠、不明原因高凝状态等，进行原因分析，进而采取针对性防治措施。目录遗传性易栓症及病因遗传性易栓症的筛查与实验室诊断的局限性解决方案：预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查血栓风险（凝血因子异常风险）及药物干预血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物。t-PA与PAI-1间的动态平衡对维持血浆纤溶系统的稳态起决定性作用，PAI-1活性或水平过高是血栓形成的主要原因之一。大量研究表明：PAI-14G/4G基因型携带者纤溶酶原激活物抑制物-1表达增高。研究显示，PAI-1（4G/5G）多态性是静脉血栓发病的重要预测因子。PAI-1与血栓形成PAI-1（纤溶酶原激活物抑制物-1）纤溶系统t-PAu-PA（组织型纤溶酶原激活物\尿激酶型纤溶酶原激活物）纤溶酶原纤溶酶Fibrinogen（纤维蛋白原）clot(凝块)Thrombosis/

hemostasis13a（血栓和止血）血栓形成PAI-1（4G/5G）基因多态性与PAI-1血浆水平显著相关研究纳入190名深静脉血栓（DVT）患者和93名健康人群研究4G/5G多态性与PAI-1血浆水平的关系以及病例组与对照组PAI-1血浆水平的差异。SeguíR,EstellésA,MiraY,etal.PAI-1promoter4G/5Ggenotypeasanadditionalriskfactorforvenousthrombosisinsubjectswithgeneticthrombophilicdefects[J].BritishJournalofHaematology,2010,111(1):122-128.PAI-1抗原水平PAI-1活性水平结论：1.DVT患者中PAI-1血浆水平：4G/4G>4G/5G>5G/5G；2.DVT病例组PAI-1血浆水平显著高于对照组。PAl-14G/5G多态性可能是静脉血栓风险的潜在生物标志物2020年发表在《Vasa》的荟萃分析。研究共纳入27项研究，其中亚洲研究7项，共包括3135例患者和5346例对照组的实验对象数据。目的是分析PAI-1的4G/5G多态性与静脉血栓风险的相关性，同时进行了亚洲人和高加索人的亚组分析，观察是否有种族差异。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.研结果显示：4G4G+5G4Gvs.5G5G，OR值为1.38，P=0.0195G4Gvs.5G5G，OR值为1.27，P=0.0494G4Gvs.5G5G，OR值为1.59，P=0.003整体显示4G等位基因携带者静脉血栓风险显著增加，且风险呈现4G4G>4G5G>5G5GPAl-14G/5G多态性可能是静脉血栓风险的潜在生物标志物结论：PAl-14G/5G多态性与亚洲人群的静脉血栓风险增加显著相关，可能是静脉血栓风险的潜在生物标志物。但本研究未发现其高加索人群中PAl-14G/5G多态性与静脉血栓风险的相关性。研究结果显示：PAI-14G/5G多态性与亚洲人静脉血栓风险增加显著相关，与高加索人静脉血栓风险无显著相关性。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预适用人群：具有血栓危险因素的人群。危险因素包括：有血栓家族史、需接受手术、创伤、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗等血栓危险因素或伴有肿瘤性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、充血性心力衰竭、严重呼吸疾病、炎性肠病等。基因基因型风险提示及防治建议PAI-1

（4G/5G）4G/4G静脉血栓的遗传风险显著增加，由于该风险与纤溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，进一步引起的纤溶能力降低（促进血栓的形成和发展）有关，因此可考虑定期监测PAI-1抗原水平和PAI-1活性指标，若见异常或具有血栓危险因素，在接受超过1小时的手术前可考虑使用小剂量肝素（普通肝素、低分子肝素）、维生素K拮抗剂（华法林）等进行药物预防；对于明确诊断的静脉血栓患者，可考虑纤溶酶类药物治疗。4G/5G静脉血栓的遗传风险增加，由于该风险与纤溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，进一步引起的纤溶能力降低（促进血栓的形成和发展）有关，因此可考虑定期监测PAI-1抗原水平和PAI-1活性指标，若见异常或具有血栓危险因素，在接受超过1小时的手术前可考虑使用小剂量肝素（普通肝素、低分子肝素）、维生素K拮抗剂（华法林）等进行药物预防；对于明确诊断的静脉血栓患者，可考虑纤溶酶类药物治疗。5G/5G静脉血栓的遗传风险较低，但若同时具有血栓危险因素，仍应高度警惕静脉血栓的发生。马晓春.ICU病人深静脉血栓形成预防指南[J].中国实用外科杂志,2009(10):793-797.目录遗传性易栓症及病因遗传性易栓症的筛查与实验室诊断的局限性解决方案：预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查血栓风险（凝血因子异常风险）及药物干预血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预高同型半胱氨酸血症是遗传性易栓症因素之一

易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。易栓症一般分为遗传性和获得性两类，其中：遗传性易栓症因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。2．凝血因子异常（水平升高）：活化蛋白C抵抗症(FVLeiden突变等)、凝血酶原（FII）G20210A突变、异常纤维蛋白原血症（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纤溶蛋白缺陷：纤溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症等。4．代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等。获得性易栓症因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):982-982.中华医学会血液学分会血栓与止血学组《易栓症诊断中国专家共识(2012版）》高同型半胱氨酸血症是遗传性易栓症因素之一。研究显示，同型半胱氨酸水平升高是血栓形成的危险因素多项研究表明，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemiaHHCY)是静脉血栓形成的独立危险因素之一。一项纳入45名下肢静脉血栓患者与41名健康者的对照试验发现与健康者相比，下肢静脉血栓患者血清同型半胱氨酸水平明显升高，研究指出高同型半胱氨酸水平是下肢静脉血栓形成的因素之一[1]。[1]王卫明.同型半胱氨酸与下肢静脉血栓形成的相关性研究[J].标记免疫分析与临床,2011,18(3):151-152.[2]王水英,熊辉霞.血栓栓塞与同型半胱氨酸的研究进展[J].医药前沿,2016,6(22):17-17.两组同型半胱氨酸水平：下肢静脉血栓组为19.25±37.7umol/L，

健康对照组为8.84±4.8umol/L。下肢静脉血栓组患者同型半胱氨酸水平显著高于对照组。高同型半胱氨酸致血栓形成的机制[2]：1.血管内皮损伤：直接或间接导致血管内皮细胞损伤；2.平滑肌细胞增殖，导致管壁增厚，使组织趋于纤维化及变硬，进而引起血栓形成；3.增加血小板活性，促进血小板聚集；4.炎症反应，静脉血栓的起因为炎性过程，引起血管内皮损伤，从而激活凝血纤溶途径及诱导血小板活性，促进血栓形成；5.凝血功能增强。MTHFR与MTRR基因多态性影响同型半胱氨酸水平亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）是同型半胱氨酸代谢过程关键酶。MTHFR（677C>T）基因多态性与高HCY血症风险相关试验对象：中国人，220例下肢静脉血栓患者（病例组）与240例同期对照者（对照组）；试验目的：探讨血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平及5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性与下肢深静脉血栓形成的关系。研究结果：CT、TT基因型与CC基因型相比血浆Hcy水平均明显升高（P<0.05）。郑永红,陈群,朱德晓,等.血浆同型半胱胺酸水平和5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与原发性下肢深静脉血栓形成的相关性研究[J].中国循环杂志,2014,29(3):209-212.MTHFR（677C>T）基因多态性与血浆高Hcy水平升高显著相关（组内比较）。高HCY血症是下肢深静脉血栓形成的危险因素（病例对照比较）。注：高同型半胱氨酸血症（即高HCY血症）：血浆HCY水平≥10μmol/L。研究显示：MTRR（66A>G）基因多态性影响血浆HCY水平MTRR为GG基因型者，与AA型者相比，甲硫氨酸合成酶还原酶活性显著降低，同型半胱氨酸代谢受限，血中同型半胱氨酸水平可能较高。一项纳入163名深静脉血栓的患者（病例组）与163名无静脉血栓史的人（对照组）（印度人）研究显示：MTRR（66A>G）GG基因型者体内同型半胱氨酸水平升高，进而导致血栓风险增加。NaushadS,Jain-JamalMC,Rama-DeviA.Relationshipbetweenmethioninesynthase,methioninesynthasereductasegeneticpolymorphismsanddeepveinthrombosisamongSouthIndians[J].ClinicalChemistry&LaboratoryMedicine,2008,46(1):73-79.病例组与对照组不同基因型患者同型半胱氨酸水平研究结果：1.GG基因型在病例组的比例为73.0%，在对照组的比例为49.7%，OR=2.74，P<0.0001。2.病例组同型半胱氨酸水平高于对照组，GG基因型者高于AG与AA基因型者。研究结论：GG基因型发生静脉血栓的风险是AA与AG基因型的2.74倍，原因在于GG基因型者体内同型半胱氨酸水平升高，进而导致血栓风险增加。高同型半胱氨酸血症风险及药物干预基因基因型参考建议MTRRAA高同型半胱氨酸血症的遗传风险较低，血栓风险较低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷导致的高同型半胱氨酸血症风险，因此若存在高钠盐摄入、超重和肥胖、长期或过量饮酒、过度吸烟、血脂异常、血糖异常等因素，仍应警惕高同型半胱氨酸血症的发生。AGGG高同型半胱氨酸血症的遗传风险增加，血栓风险增加，由于该风险与叶酸代谢障碍导致的同型半胱氨酸水平升高有关，因此可考虑定期监测同型半胱氨酸水平，若见异常，考虑补充5-甲基四氢叶酸（按照说明书推荐剂量补充）或补充叶酸（0.8~5mg/d，具体剂量应根据监测的Hcy水平调整）进行预防，同时补充维生素B6和B12。MTHFRCC高同型半胱氨酸血症的遗传风险较低，血栓风险较低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷导致的高同型半胱氨酸血症风险，因此若存在高钠盐摄入、超重和肥胖、长期或过量饮酒、过度吸烟、血脂异常、血糖异常等因素，仍应警惕高同型半胱氨酸血症的发生。CT高同型半胱氨酸血症的遗传风险增加，血栓风险增加，由于该风险与叶酸代谢障碍导致的同型半胱氨酸水平升高有关，因此可考虑定期监测同型半胱氨酸水平，若见异常，考虑补充5-甲基四氢叶酸（按照说明书推荐剂量补充）或补充叶酸（0.8~5mg/d，具体剂量应根据监测的Hcy水平调整）进行预防，同时补充维生素B6和B12。TT适用对象：具有高HCY血症危险因素（如高钠盐摄入、超重和肥胖、长期或过量饮酒、过度吸烟、血脂、血糖异常等）的人群；血栓高危因素人群；血栓性疾病患者、尤其是发病年龄较轻(尤其是<50岁时发病)、复发性静脉血栓、少见部位血栓、特发性静脉血栓栓塞症、特发性静脉血栓栓塞症合并动脉血栓、女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的静脉血栓栓塞症、复发性不良妊娠、不明原因高凝状态等，进行原因分析，进而采取针对性防治措施。目录遗传性易栓症及病因遗传性易栓症的筛查与实验室诊断的局限性解决方案：预防遗传性易栓症建议从“源头（遗传物质）”筛查血栓风险（凝血因子异常风险）及药物干预血栓风险（纤溶蛋白缺陷风险）及药物干预血栓风险（高同型半胱氨酸血症风险）及药物干预血栓风险（抗凝蛋白缺陷风险）及药物干预抗凝蛋白缺陷是遗传性易栓症因素之一

易栓症(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症(VTE)。易栓症一般分为遗传性和获得性两类，其中：遗传性易栓症因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。2．凝血因子异常（水平升高）：活化蛋白C抵抗症(FVLeiden突变等)、凝血酶原（FII）G20210A突变、异常纤维蛋白原血症（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纤溶蛋白缺陷：纤溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症等。4．代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等。获得性易栓症因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志,2012,33(11):982-982.中华医学会血液学分会血栓与止血学组《易栓症诊断中国专家共识(2012版）》抗凝蛋白缺陷是遗传性易栓症的遗传性因素之一。止血与血栓机制PAI-1（纤溶酶原激活物抑制物-1）纤溶系统t-PAu-PA（组织型纤溶酶原激活物\尿激酶型纤溶酶原激活物）纤溶酶原纤溶酶抗凝系统缺陷纤溶能力降低凝血因子水平升高凝血与抗凝机制失衡，血液高凝状态血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纤维蛋白原即因子1）clot(凝块)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS组织因子（凝血因子3）[组织损伤或异常时才表达]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定顺序相应激活而生成的凝血酶最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程。Ca2+Xa+Ca2+抗凝蛋白（PC）缺陷与血栓形成PC缺陷分为两种类型：I型缺陷指PC含量降低，导致PC缺陷；II型缺陷指PC含量几乎不变，而是PC质的改变，而导致的PC缺陷。抗凝蛋白（PC）缺陷与血栓形成：蛋白C(PC)功能缺陷，使PC抗凝活性显著降低，PC抗凝系统对凝血因子（主要是活化因子V和活化因子VIII）灭活减少，凝血与抗凝机制失衡，凝血亢进，最终导致发生血栓的风险增加。研究显示，PROC（565C>T）突变导致II型PC缺陷研究对象：病例对照试验，其中病例组1003位中国静脉血栓患者VS对照组1031位没有静脉血栓发作史和家族史的中国人。观察指标：蛋白C（即PC）抗原水平、PC抗凝活性。LiangT,GuoT,YangR,etal.GeneticBackgroundAnalysisofProteinCDeficiencyDemonstratesaRecurrentMutationAssociatedwithVenousThrombosisinChinesePopulation[J].PlosOne,2012,7(4):e35773.血浆PC水平研究结果2：PROC（565C>T）基因多态性与静脉血栓风险相关，CT基因型者，发生静脉血栓的风险显著增加（OR=7.34，P=3.88×10-8）。CT型者PC活性CC型者PC活性CT型者PC含量CC型者PC含量CT基因型PC活性（40.4-62.3U/dl）显著降低，而PC含量（68.7-83.0U/dl）处于相对正常水平。属于II型PC缺陷。研究结果1：未发现突变纯合型者。CT型与野生型相比，血浆PC抗原水平（即PC含量）处于相对正常水平，但是活性却显著降低。在病例组突变杂合子即CT型比例为5.88%，而在对照组中CT型比例仅为0.87%。结论：PROC（565C>T）突变导致II型PC缺陷，突变者发生静脉血栓风险是野生型的7.34倍。研究显示，PROC（574_576delAAG）突变导致II型PC缺陷LTangL,LuX,YuJM,etal.PROCc.574_576delpolymorphism:acommongeneticriskfactorforvenousthrombosisintheChinesepopulation[J].JournalofThrombosis&Haemostasis,2012,10(10):2019-2026..结果显示：突变基因携带者，PC水解活性为95.0±11.0U/dl，与野生型（99.5±13.4U/dl）相比，差异很小，但是抗凝活性却显著降低（突变携带者vs野生型=72.7±9.1U/dlvs101.3±11.9U/dl。即dup/del或del/del基因型者，与野生型dup/dup者相比，PC抗凝活性降低。同时，该研究数据显示，dup/del与del/del基因型者，发生静脉血栓的风险显著增加（OR=2.71），即突变型者发生静脉血栓风险是野生