【毕业学位论文】（Word原稿）肝脏剪切波速联合APRI对慢性乙肝肝纤维化程度的诊断价值

兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 1 前 言 我国 国 1 59岁人群的 已成为 3。 乙肝病毒感染可引起肝脏的病变，包括不同程度的肝纤维化、重型肝炎，最终进展为肝硬化和肝衰竭，甚至肝癌。每年至少约有 100万人死于 括肝细胞癌（ 4。 肝纤维化 (肝细胞受到损伤后，发 生坏死及炎症刺激，由于肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的增生与降解失去平衡，而引起肝脏纤维结缔组织异常沉积的过程 5，轻者称为肝纤维化，随着结缔组织沉积的增加，假小叶及结节形成，称为肝硬化 (肝纤维化和肝硬化是连续的病理发展过程，是同一病理过程的不同阶段，无明显的分界点。肝内纤维结缔组织增生是一种对损伤的正常修复反应，来保证肝脏组织 的相对完整性 ;当结缔组织过度增生，可使其肝小叶的结构发生紊乱，肝细胞的总数减少，或者导致肝细胞的基因发生突变，轻者引起肝功能障碍，重者发展为肝硬化，甚至原发性肝细胞癌。 肝纤维的程度是临床治疗和观察肝病进程的重要指标。研究显示，早期的肝脏纤维化病程是可逆的 6，而 4级的肝纤维化对治疗的反应不敏感 7；长期随访中发现，肝活检肝纤维化的分级每增加一级，将来发生并发症或死亡率增加20 8。因此，早期准确评价肝脏纤维化程度对指导临床治疗，预后评价有重要价值。 在过去的 50年里一直被认为是肝活检是肝纤维化分期的金标准。这种技术可以让医生以获得不仅纤维化 分期 的信息，同时也对其他许多肝脏受伤的过程，如炎症，坏死，脂肪变性，肝铁或铜 储量进行分析 。然而，最近的许多研究 提出了肝活检几个关键的弊端， 它是一种侵入性的方法，使患者产生不适感，并可能发生严重的并发症。此外，由于抽样误差和显著的区域内和观察者间的变异的存在，肝活检的准确性也是有限的 9。研究表明，肝活检后住院的风险是 1严重并发症的风险为 死亡率从 等 10。由于这些原因，一些患者可能选择，放弃肝活检 ，导致无法确定肝纤维化 的 程度而 影响 治疗和疗效观察 。探索无创高效的肝纤维化评测方法是近年来该领域的热点。 要优势是建立在固有超声系统上的装置，故可以通过超声图像避免肝脏管道干扰，通过短时程、高能量的聚焦推力脉冲作用于感兴趣区（ 组织在受力方向上（纵兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 2 向）发生短暂、微米级位移，系统通过同时发射探测波，捕捉纵向的位移变化与横向的剪切波信息，组织的弹性与纵向的位移呈反比，与剪切波速的平方呈正比，且剪切波衰减迅速，仅限于 此可以对 过剪切波速来反映肝脏质地的软硬，从而判断肝纤维化程度 11。在一项小规模研究的肝脏疾病 99例和 23例健康对照， 是，无效 测量较 降低（ P 60%，并且四分位间距与测量值中位数的比值 ()60%，并且四分位间距与测量值中位数的比值 ()60%，并且四分位间距与测量值中位数的比值 ()30%纳入统计数据 20。 验室检查仪器和方法 器 使用 采用 700 自动生化分析仪检测天门冬氨酸氨基转移酶 (使用 液分析仪检测血小板（ 法 患者空腹 8 小时，在超声检查当天抽取静脉血进行检查。利用公式 IU/l)/ IU/l) 100/ 109/L) 13计算纳入统计。 兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 14 刺与组织病理学处理 147 例慢性乙型肝炎患者在超声引导下行肝穿刺活检。使用 次性穿刺活检针 (18016G， 本 )。活检组织条长度不小于 有获取的肝穿刺组织标本用 10中性甲醛溶液固定，石蜡包埋，连续切片 5 张，常规 色及网状纤维染色 和 /或 色 ，两名资深病理医师分别阅片共同诊断。肝组织病理学诊断使用 2000 年病毒性肝炎防治方案的标准 ,将肝纤维化分为 。 计学方法 利用 析进行联合 诊断的风险预测，并通过预测值绘制 线28 ， 分 析 曲 线 下 面 积 (，确定联合诊断不同程度肝纤维化的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值（ 阴性预测值 (并利用 z 检验比较联合诊断与单独诊断方法对肝纤维化程度的诊断价值。 以 P差异有统计学意义 。 利用 线分析 合诊断的 感度分别为 特异度分别为 100%， 90%，准确度分别为 高于两组单独 断（ P0 05），较 独诊断的敏感度，特异度，准确度， 有所提高，较 慢性肝炎的诊断及治疗主要依靠肝纤维化的分期， 期在 需要抗病毒治疗 29，如果发现存在肝硬化，特定的指标需要开始关注，比如筛选原发性肝癌的检查。但肝穿有其局限性，很难被患者接受，而使临床医生难以了解患者肝纤维化程度，无法进行准确的诊断及治疗。 无创性检查如声脉冲辐射力成像技术（ 肝纤维化生物学指标的产生，使无创性评估肝纤维化程度成为可能。 术是测量肝脏硬度的一种超声成像技术。最近的一项国际多中心临床研究：包括 914 名患者 (10 个中心 , 5 个国家 )，对慢性丙肝患者进行 查测量肝兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 15 脏硬度显示， 量 的肝脏硬度与肝纤维化病理分期有非常显著的相关性(r = P 。 肝纤维化不同阶段的 肝脏剪切波速的 预测值分别为： F 1，临界值 s（ F 2 临界值 s（ F 3 临界值 m/s（ F= 4 临界值 m/s（ 30。 本研究的 上述研究有一定的差距，有以下几方面原因，其一考虑本研究与上述研究病理分期标准不同，上述研究为 期，而本研究为中华医学会 2000 年病毒性肝炎防治方案提出的慢性肝炎分期标准；其二两者研究对象不同，本研究针对慢性乙肝患者，而上述研究针对丙肝患者；其三 不同研究中不同与其患病率不同有关，故不能直接比较，首先先进行统一校正才能比较 31。 大量研究显示，至今没有某单项实验室指标或某种无创性检查能完全替代肝穿刺活检 18。为了提高无创性检查方法对诊断肝纤维化的性能，联合诊断可在 一定程度上克服单项指标的不足，有望为临床肝纤维化提供无创性早期诊断依据19。但在与超声弹性成像联合诊断中，主要为 实验室检查联合的研究 32。纪冬等利用 定 313 例慢性乙肝患者 与 析是否能提高肝纤维化的诊断性能，结果显示， 合 断中度肝纤维化，在特异性无明显下降的同时，诊断敏感度大幅提高16。 为一种新的弹性成像技术， 术是建立在二 维图像上的弹性成像技术，主要优势是建立在固有超声系统上的装置，利用软件来进行测量，此可以通过超声图像避免肝脏管道干扰，而较为广泛应用 。而 能看到肝脏二维图像，故很难避免肝脏大管道对测值的影响，但利用 术测量联合实验室检查却少有研究。本研究联合 存在肝纤维化和显著肝纤维化进行诊断，结果显示，联合诊断较 独诊断的敏感度，特异度，准确度， 有所提高，较 确度有所提高。 联合评估值得临床推广应用。 展望 论 联合 提高对早期肝纤维化程度的诊断价值。 部分的局限性与展望 兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 16 肝纤维化 的病例数量较少，一定程度上会对研究结果产生影响。希望在以后的工作中继续收集病例，完善该部分的研究。 表 3 单独使用 分期 5%感度（ %） 特异度 （ %） 准确度（ %） %) %) 01 州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 17 0 50 1000501001 0 0 - S p e ci R V + A P R 0 100050100S W R V + A P R a 图为肝纤维化 的 线 , 合曲线下面积差异 ; b 图为肝纤维化 的 线 , 合曲 线下面积差异 ; 2 慢性乙肝患者肝纤维化分期为 1 例男性 43 岁，慢性乙肝患者， 30 /L， 28 /L， 9 109/L。 术测量肝脏剪切波速（ a）为 s，测量深度为 包膜下 1脏病理组织切片图（ b） 肝小叶结构存在，可见 大量 纤维间隔 （ 色， 参考文献 1%） 1%） 敏感度（%）敏感度（%） S2 a b a b 兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 18 1 , , , et of J. 2011, 13(2): 1352 , K, J, et A in J. 2003, 38(2): 5183 贺芳 . 卫生部公布全国人群乙肝血清流行病学调查结果 J. 中华医学信息导报 , 2008, 23(10): 7. 4 赵鸿 , 斯崇文 . 中国乙型病毒性肝炎的流行现状 J. 中国医学前沿杂志 (电子版 ), 2008, 1(2). 5 , , , et of J. 1992, 21(1): 1. 6 C. of J. 2008, 134(1): 87 L, G. on of J. 2006, 130(1): 2318 , , , et in J. 2006, 630A - A. 9 , , . of in J. 2003, 38(6): 144910 , , L, et J. 2003, 67(3): 13811 , , , et of of a J. 2010, 30(4): 53812 , , , et of by J. 2011, 43(6): 49113 , , . J. 14 A, , M. of of or on J. 2007, 381(2): 10715 史立军 白 臧 . 肝纤维化非创性诊断的研究进展 J. 胃肠病学和肝病学杂志 , 2012, 21(010): 91216 , , , et or of to of in ; a 46 J. 2012, 12(3): 177. 17 , , , et J. 11(1): 91. 18 , , , et J. 2012, 7(12): 19 , . 州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 19 J. in 2012, 33(6): 55020 , , , et J. in 2013, 39(3): 40721 , , , et of by of in J. 2004, 41(1): 4822 , , , et of J. 2009, 15(44): 5525. 23 L, B. of or J. 2006, 43( 24 , , , et of in of J. 2012, 85(1018): 25 , , , et of a J. 2012, 19(2): 26 孙德胜 , 孟繁坤 , 王金锐 , et 慢性肝病肝剪切波速与纤维化分级的相关性研究 J. 中国医学影像学杂志 , 2009, 4): 24127 et of toof An J. 2012, 53(3): 72628 纪冬 , 邵清 , 韩萍 , et 瞬时弹性成像联合血清学标志物检测对肝纤维化的诊断效能分析 J. 解放军医学杂志 , 2011, 36(11): 113629 , . An of in J. 2003, 24(2): 28930 , , , et in : An J. 2012, 81(12): 411231 , , , et OC of on of J. 2007, 53(9): 161532 , , , et in of J. of 2012, 48(1): 93兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 20 缩略词表 缩写 英文全称 中文全称 脉冲辐射力技术 脏硬度 切波速 of 兴趣区 线下面积 to 冬氨酸氨基转移酶 比血小板指数 胞外 基质 星状细胞 试者工作特征曲线 阳性预测值 阴性预测值 冬氨酸氨基转移酶 小板 型肝炎 病毒 时弹性波扫描仪 细胞肝癌 分位距 功率 纤维化 硬化 小显著差值法 兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 21 综述 超声弹性成像对慢性肝炎肝纤维化诊断的研究进展 摘要： 准确评价慢性肝炎纤维化 程度对指导临床治疗，预后评价有重要价值。肝穿因其有创性而不被患者接受。超声弹性成像为新的无创性肝纤维化的诊断方法。目前主要有三种超声弹性成像方法应用于临床，包括：实时组织弹性成像，瞬时组织弹性成像，声辐射力脉冲成像。 关键词 ：肝纤维化；实时组织弹性成像；瞬时组织弹性成像；声辐射力脉冲成像 of in of of is be of is a of 肝纤维化是纤维增生和纤维分解不平衡的结果，表现为肝内结缔组织增生与沉积。肝纤维化既是一种代偿修复反应，又是肝损伤的促进因素 1。研究显示，早期的肝脏纤维化病程是可逆的 2，而 的肝纤维化对治疗的反应不敏感 3；长期随访中发现，肝活检肝纤维化的分级每增加一级，将来发生并发症或死亡率增加 20 4。因此，早期准确评价肝脏纤维化程度对指导临床治疗，预后评价有重要价值。故诊断肝纤维化程度成为了热点课题 。 肝穿仍然是检测肝纤维化程度的“金标准”，但为有创性检查，有一定的局限性： 1、穿刺过程中可能出现并发症，如：出血、气胸及可能危及生命的并发症； 2、重复穿刺来动态观察变化不可行； 3、穿刺路径不同会产生抽样误差； 4、阅片具有主观性； 5、研究发现对肝活检组织大小进行分析，若肝组织长约 诊率约 25%，最佳的肝穿长度为 4，但在现实中却很难实现。 1991 年， 根据组织间的硬度都不同，首次提出了利用超声方法检测物体弹性 ( 从而获取组织弹性信息。它是对传统超声检查的一 个重要补充，使超声技术为肝脏疾病的早期诊断提供了更多的帮助。 兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 22 1 弹性成像的原理及分类 超声弹性成像的原理 ： 是对组织施加一个内部 ( 包括自身的 ) 或外部的动态或者静态 /准静态的激励，在弹性力学、生物力学等物理规律作用下，组织将产生一个响应，例如位移、应变、速度的分布产生一定改变；利用超声成像方法，结合数字信号处理或数字图像处理的技术，可以估计出组织内部的相应情况，从而间接或直接反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异。目前用于诊断肝纤维化及肝硬化的超声弹性成像技术主要有三类 6:实时组织弹性成像 (瞬时弹性成像 (S)和声辐射力脉冲成像( 2 实时组织弹性成像诊断肝纤维化的临床应用 于压迫性弹性 成像的一种，主要是利用外力给组织施加一个微小的应变 ,从而计算出变形程度 ,再以灰阶或彩色编码成像。 映的是被测肝组织与周围组织相比较的相对硬度值。临床中通过以下三种方式来表达组织的弹性。 根据 示的不同颜色，将弹性图像分为 1 4 分。裴书芳 7等通过对 70 例慢性乙肝患者进行肝穿前超声弹性成像检查。弹性成像图像评分以 4 分法为标准，即感兴趣区 (全部为绿色覆盖或仅杂以少量的星点状蓝色及 (或 )红色为 1 分： 以绿色覆盖为主其中散在少许片状蓝色及 (或 )红色为 2 分； 绿色和蓝色掺半 (或 )间杂少许的红色为 3 分；以蓝色为主，杂以少许绿色及 (或 )点条状红色为 4 分。结果显示超声弹性成像评分与肝组织纤维化病例分期的相关系数为 根据应变比诊断肝纤维化的程度。 利用 量肝组织对肋间肌肉组织的应变比对 41 例慢性肝纤维化患者进行检查 ,结果显示应变比与肝纤维化病理学分期具有较强的相关性 ,且肝纤维化 应变比的临界值分别是 断严重肝纤维化 ( )和肝硬化水平的应变比临界值分别为 特异度分别为 敏感度分别为 8。 根据弥散定量分析软件定量分析弹性图像，研究参数包括应变均值、标准差、 蓝色区域面积百分比、复杂度、峰度、偏度、对比度、均等性、一致性、相关性等。研究显示以蓝色区域面积百分比与病理分期相关性最高，并具有较好的诊断价值 9。 3 瞬时弹性成像技术的临床应用 信 由法国 司研制 出的 无创性评价肝纤维程度 ，检测一内径约 1约 4肝实质，这是肝总质量约为 1 / 500，至少超过样本体积的 100 倍。 头 (直径 9成了一个低频振动器和一个单阵元的超声换能器 (5振动器带动探头做低频的活塞式运动 (50产生剪切波由皮层向待检查的肝脏组织传播； 用脉冲激励使组织内产生瞬时剪切波，将剪切波速转换成弹性模量，该弹性模量值可以提供肝纤维化程度息 10。 一篇系统评价利用 丙肝患者 测量肝脏硬度进行研究 11，分析 5 项研究的兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 23 420 人，结果显示通过 量肝脏硬度 对明显肝纤维化（ F 2 级 , 或 级 ； F 3 级）有较高的敏感性及特异性敏感性 (特异性 (作者经分析提出： 明显的肝纤维化有较好 的诊断价值，但对肝纤维化明确分期并不理想。 84 例丙肝肝移植病人进行预后观察 12，同时在肝移植后第 3、 6、 9、 12 月进行 查，在肝移植后的第 12 月行肝穿及肝静脉压力梯度（ 查，结果显示，在第 6、 9、 12 月可能存在肝纤维化进展的患者（即肝移植后一年内肝纤维化进展为 F 2， 肝纤维化进展慢的患者肝脏硬度升高速度明显加快，经 通过对肝移植后第 6月肝脏硬度的测量，可以预测一年内肝纤维化进展为 F 2 和肝静脉压力梯度 6可能，曲线下面积为 时对肝静脉压力梯度（ 肝脏硬度值（ 行相关性分析，结果显示两者有高度直接的相关性 (P 。 对 值的影响因素研究中， 277 名 者利用 肝纤维化研究，其中 68 名 复制的乙肝患者中 显升高（ 300 ）患者的肝脏硬度值较 常患者增高（ P 作者同时对 常的肝炎患者 200名进行分析，结果显示相同病理分期下的肝炎患者，活动性肝炎患者 (平持续性或间歇性 105 肝脏硬度明显高于非活动性（ 续性 105 由此得出 独立影响肝脏硬度值的两个因素。在同一病理分期下抗病毒治疗组比非治疗组肝脏硬度值低，作者分析可能与肝脏炎症及 低有关。作者对非治疗组的 171 例乙肝携带者进行单因素相关性分析，结果表明肝脏硬度与年龄，性别，感染期（无效 跃），体重指数，缓解生化和纤维化阶段，酒精的摄入量和高脂血症有显著的相关性 13。 4等检查了 429 名健康人，无引起肝脏损害的疾病，肝功正常，肝脏硬度值为 .6 女有明显的差异，其中男性肝脏硬度值为 .5 女性为 .6 同体重指数（ 健康人肝脏体硬度有明显的差异，同时研究表明，即使校正性别及 影响因素后，代谢综合征的 肝脏硬度仍然比正常组高。 4 术的临床应用 声辐射力脉冲成像（ 术属于振动性弹性成像的一种。使组织产生纵向压缩及横向振动 ,纵向位移变化 ,以纵向位移为基础进行弹性成像称为声触诊组织成像（ 术 ,可直观反映组织弹性 , 以灰阶形式表示组织相对硬度，灰度愈大，提示弹性愈大 ;横向振动以剪切波方式向周边传播根据振动性弹性成像方式，利用剪切波相邻波峰时间差 及波长可计算剪切波速度 (与组织弹性的平方根成正比 ,可间接反映组织弹性称为声触诊组织量化（ 术。 术通过 组织弹性进行定量兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 24 评价 ,“ m/s”为单位。组织的弹性与纵向的位移呈反比，与剪切波速的平方呈正比，速度越大表示组织硬度越大 15。剪切波衰减迅速，仅限于内，借此可以对组织的弹性模量进行评估。在评估肝纤维化程度的研究中主要利用 术。 一项纳入 8 个研究共 518 例患者的系统评价及荟萃分析 16显示， 断肝纤维化的平均曲线下面积（ 别为 著纤维化， F 2）， 重纤维化， F 3），F=4 肝硬化）。 肝纤维化分期的无创性诊断准确性较高。对其中 4 项研究共312 例病人均同时行 查，结果显示 在诊断 F 2 效能低于均区别 P = ,但诊断肝硬化两者无显著性差异（曲线下面积差异为 P = 7等进行了一项多中心研究，通过对 274 名丙肝患者，显示 量值与病理分期有很强的相关性， 期： F 1, 临界值为 m/s, F 2 临界值为 m/s,F 3 临界值为 m/s， F = 4, 临界值为 m/s。一项双盲、前瞻性研究中 18对 215 名丙肝患者进行研究分析，通过 查及评估肝纤维化的生化试验（ 病理活检对照。三种无创性检查与病理高度相关，三者内部之间高度相关，其中 病理相关性最强，预测肝硬化的敏感性达到 100%，评估肝纤维化分期精确度最高，优于其他两种无 创检查。 211 名肝硬化患者进行 级及 分，同时对每个病人行 查，结果显示肝脏硬度值增高可作为肝脏储备功能减低的指标 19。 测量受很多因素的影响，利用 量 460 人肝脏的剪切波速研究表明 20，只有满足四分位距（ 30%，成功率（ 60%， 与病理才有高度的相关性。对肝左右叶剪切波速测量的研究中， 21对 103 例患者研究结果显示左叶的剪切波速明显高于右叶 (P 且两叶的剪切波速与肝纤维化病理分期各期显著相关 (P 在肝纤维化 F 3 期中利用肝左右叶剪切波速诊断的 线下面积均大于血清学指标，尤其是肝右叶的。对于不同肝段无效测量值的研究中， 利用量肝脏剪切波速时发现时会产生一些无效测量值，经测量不同肝段，结果显示通过肋间测量 会减少无效测量的次数 22。对肝脏不同深度进行 量时， 00 名肝纤维化患者分别选择在近包膜下，包膜下 012果显示不同深度测量结果有显著性差异，包膜下的测量值与病理肝纤维分级相关性较差 ( = 包膜下 12测量值与病理分期有较好的相关性，且两组无统计学差异 (线下面积分别为 P = 与病理相关性较好的预测显著肝纤维化（ F2 期）的临界值是 /秒（距包膜下 1 /秒（距包膜下 2预测肝硬化的临界值是 /秒（距包膜下 1 /秒（距包膜下 217。 5 超声弹性成像诊断肝纤维化程度的比较 6对 134 例慢性肝炎患者分别进行 测 ,对诊断 F 2中， 别为 断肝硬化分别为 以 显 优于兰州大学硕士研究生学位论文肝脏剪切波速 联合 25 肝纤维化的无创性评估 23。 一， 可以通过超声图像避免肝脏管道干扰， 无法避免肝脏大管道对测值的