15 OOS、OOT管理程序

OOS/OOT管理程序 SMP0315.01 第 页1 目的为了降低实验室误差，提高检验报告的准确度，规范分析实验室异常测试结果（Out of Specification， OOS）和超常检测结果（Out of Trend，OOT）的调查程序、重新取样程序，特制定本规程。2 范围2.1本规程规定了对实验室异常测试结果和超常检测结果进行调查评估的过程，并对其调查过程的规范要求进行具体描述。2.2本程序适用于在分析实验室对原辅料、中间体、原料药等异常测试结果和超常检测结果的调查处理。3 定义 3.1 超标检验结果（OOS-Out of Specification）: 指检验结果超出法定标准、及企业制定标准的所有情形。例如包括药品申报文件中注册标准，药典和其它法定标准。制药企业自行建立的内控质量标准或接受标准，也包括工艺过程控制检验标准。3.2 重新检验（Retesting，Repetition of the analysis ）：使用原样品或原样品的一部分进行重复分析 。3.3 重新进样（重新复核，reinjection，Repetition of the injection）：取第一次测定剩余的供试溶液重新进样检测。这个概念在广义上应该包括对依然存在的供试溶液重复实施检验步骤，如取得一定量的供试溶液重复滴定步骤。3.4 重新取样（resampling）：按照预先确定的计划对一个批次进行重新取样，该取样计划可以与原始计划不同。3.5 化验室偏差：指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。3.6 非化验室偏差：指在排除化验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：3.6.1 非生产工艺偏差：系指因操作工未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。3.6.2 生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。4检验结果超标情况或可疑结果的分类对任何检验结果超标或出现可疑结果都要进行调查，对调查情况要有文字记录、存档。检验结果超标或出现可疑结果的原因可能有以下二种情况：4.1 化验室偏差。4.2 与制造过程有关的偏差。5 化验室的调查 化验室调查的目的在于确认OOS是否源于化验室出现的偏差。 在出现超标数据或可疑结果之后，化验员应立即向化验室主管报告，由化验室主管安排相应的调查，记录本部门的每一步的调查情况，并确定偏差是否是由化验室造成的。化验室偏差的调查必须是彻底的，及时的，不带任何偏见的。分析人员应根据调查情况相应的填写“OOS调查记录”（见附录A、B、C，D），记录化验室偏差的调查结果，同时保留测定记录，如确定原测定结果为实验室偏差造成，应由调查人员在原始记录上注明“该结果无效”，并签字注明日期。5.1 化验室偏差的初步调查5.1.1 化验员的职责5.1.1.1 一旦出现异常测试结果和超常检测结果，化验员应保留检测所用的溶液并及时上报化验室主管领导或负责人。5.1.1.2化验员要自我检查是否准确无误地执行了操作规程。在操作中如出现明显的错误，如样品溶液洒出或样品未完全转移，应立即停止操作并记录当时的情况。5.1.1.3如条件许可（如检测液稳定，检测液可重复使用），由本人或另一人立即执行重新进样，以确认检测结果有无重现性。5.1.1.4确认所用标准物、标准液是否符合要求，准确无误。5.1.1.5检查所用的仪器是否经过校验，是否符合标准并运转正常。通常是用一个参照品来检查响应值。对色谱仪要随时注意仪器的重现性，如果出现不正常，在可疑时间内收集的数据都属于无效。要确定可疑数据的发生是否与仪器的不正常运转或外界影响（如电压、电磁、电火花等）或环境污染有关。5.1.1.6检查所用到的玻璃计量器皿及试剂、试液是否符合要求、是否有污染。5.1.1.7 根据调查情况，对其原因进行客观及时的评估，以确定结果是否归因于实验室差错。5.1.2 化验室主管领导的职责化验室主管在接到化验员报告出现化验结果超标之后应立即组织有关人员进行调查评估，内容包括以下步骤：5.1.2.1 确认化验员是否具备检验资质。5.1.2.2 与化验员讨论检验方法从而确定其正确理解并实施了检验程序。5.1.2.3 对原始数据进行检查，包括色谱和光谱图等，鉴别异常和可疑信息。5.1.2.4 从原始数据到最终检查结果之间的计算是否合理、恰当和正确。自动计算方法是否存在未经许可或未经验证的变更。5.1.2.5 确认仪器的性能。 5.1.2.6 确认系统适用性试验数据。5.1.2.7 检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液（是否合适、是否符合质量控制标准（有效期、浓度等）。5.1.2.8 检查所使用的玻璃器皿、器具（精度、校准有效期等）。5.1.2.9 检查取样与分发是否符合规定。包括取样环境、取样方法、取样工具和取样操作、分发操作等。5.1.2.10 完整的将实验室评估记录下来并保存好这些记录。 化验员和主管根据自已的职责对OOS结果按上述各项调查后，如发现上述有一项不符合要求，即确定为化验室错误造成的偏差，那么OOS结果即为无效。由化验室主管安排该检验员或另外一位有经验的检验员排除偏差（如使用正确的计算公式重新计算并报告结果，或修复仪器故障等)，必要时进行重新检验（如确认供试溶液稀释倍数错误，重新配置供试溶液进行检查等)，如检验结果合格，则以复验结果发报告即可。如不合格，则进入化验室全面调查，调查是否有其它原因造成的偏差。5.2 化验室的全面调查如果在化验室的初步调查阶段未发现明确的化验室错误，但又怀疑可能是未被察觉的化验室错误，这时执行全面的调查。全面的调查分原样检验和重新取样检验。5.2.1 原样检验 由化验室主管指定另一位有经验的分析人员重新配制溶液，用原方法进行原样复检(平行三份)，若测试结果不合格，且为不明确的原因，继续进行C项调查，判定该批产品不合格；如合格且可以肯定有明确的化验室偏差，进行B项检查，用复验结果取代原结果；如合格但未发现明确的化验室偏差则进行B项检查，指定另二人继续复检（不包括原测定人员，每人平行三份），如二人测定的结果中有一个不合格，即判为不合格，如都合格，则追查首次试验导致OOS结果的原因，如不能确定首次的试验结果是实验室的错误，就不能废除最初的OOS结果。所有检验结果及调查报告均附于批检验记录后，以供批放行考虑。5.2.2 重新取样检验5.2.2.1 重新取样一般应符合以下条件之一（1）药典或其它相关标准要求；（2）调查有证据表明先前的样品不具有代表性；（3）样品被全部消耗或不够重新测试使用等。5.2.2.2 如果重新取样，则所有的放行测试项目都必须使用新的样品，而不仅仅是先前不合格的测试项目。新样品的所有测试项目经重新化验后，都必须通过才被认为是整个批号合格。5.2.2.3 重新取样操作必须按照经审批后的取样方案进行，并做好取样记录。5.2.2.4 对重新抽取的样本由本人或另外指定人检验，如检验仍不合格，即判定OOS成立。5.2.2.5 重新抽取的样本如检验为合格，应再重复化验5次，如全部合格，则判之前的OOS结果不成立；如果其中有一次不合格即判OOS成立。6 结果评估与结论 化验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估，并作为最后产品放行或否决提供依据。在分析报告中若使用平均值作为结果时，必须先对每个样品的检验结果分别评估，只有所有的测试结果都符合相应的控制要求后，才能取平均值。6确定OOS结果之后的全面调查化验室调查确认检验结果不合格后，化验室主管应立即将调查的全过程进行记录并上报质量保证部，由质量保证部组织有关方面进行全面调查，包含下列内容：7.1 对化验室内部调查结果的确认。7.2 按照偏差控制管理程序对生产过程调查，列出可能导致超标结果的生产步骤或因素并调查处理。7.3 将批档案文件及化验室调查报告进行回顾分析，缩小造成偏差原因的范围。7.4 查明以前有否出现过类似的问题。7.5 制订临时取样计划，用以查明制造过程发生偏差范围及程度。7.6 调查表明需进行返工时应由有关部门的经理和质量保证部经理批准。8调查结论 化验室的内部调查由化验室主管写出文字报告；确定OOS结果之后的全面调查由质量保证部组织调查小组写出文字报告，该批产品的最后处理意见由质量保证部经理批准，全部调查文件存档。9 QA职责 是否体现？5.1.3.1 负责评估化验室初步调查和全面调查是否充分。5.3.2 负责批准重新取样的检验申请。5.3. 组织有关部门进行全面的调查。5.4 根据调查结果决定产品的最终放行与否。5.3.2 负责批准调查结论（包括最终报告结果）和纠正预防措施。5.3.3 组织纠正预防的跟踪。9期限及编号全部工作应在超标结果产生后20个工作日内完成。编号按年度号加3位流水号编制,如2010-001代表2010年出现的第一次OOS。10不合格产品的处理按照SMP0312不合格品管理程序进行处理。7 OOS 处理流程图8 变更记录版本号文件编号执行日期变更内容00SMP0315.00 2006年10月15日01SMP0315.01 -1. 变更文件名称。2. 增加OOT管理。3. 细化OOS管理，并制定相应记录。4. 文件格式变更。9 附录附录A： OOS调查记录（一般测试，A项调查记录）附录B： OOS调查记录（HPLC，A项调查记录）附录C： OOS调查记录（微生物限度，A项调查记录）附录D： OOS的B项、C项调查记录附录E： OOT调查记录（一般测试，A项调查记录）附录F： OOT调查记录（HPLC，A项调查记录）附录G： OOT调查记录（微生物限度，A项调查记录）附录H： OOT的B项、C项调查记录附录I： OOT警戒标准附录A：OOS调查记录（一般测试，A项调查记录）OOS调查记录（一般测试，A项调查记录）编号：RD030446.00产品名称：批号：SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目标准规定测试结果称样份数开始调查日期 年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是 否不适用用前校验是否正常 是 否 不适用是否渗漏 是 否 不适用电子噪声是否过大 是 否 不适用机械噪声是否过大 是 否 不适用测试员：受过培训 是 否以前做过此项目的测试 是 否原始数据:原始数据计算是否正确 是 否测试方法：是否按照SOP方法测试 是 否样品溶液配制： 不适用称重或吸样体积是否正确 是 否稀释方法是否正确 是 否稀释体积是否正确 是 否标准品溶液配制： 不适用称重是否正确 是 否稀释方法是否正确 是 否稀释体积是否正确 是 否储存:是否正确地储存样品、标准品、滴定液、缓冲液和试剂等 是 否结果处理：计算方法是否正确 是否不适用计算结果是否正确 是否不适用其它原因：审核人： 日期：审核结果：是否发现可指出的原因 是 否 若是，进行B项调查。若否，转入C项调查。QC审核者/日期：附录B：OOS调查记录（HPLC，A项调查记录）OOS调查记录（HPLC，A项调查记录）编号：RD030447.00产品名称生产批号SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目标准规定测试结果称样份数开始调查日期年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是否用前校验是否正常 是否运转是否正常 是否是否渗漏 是否基线噪声是否过大 是否机械噪声是否过大 是否测试员：受过培训 是否以前做过此项目的测试 是否测试方法：柱温是否正确 是否柱子是否正确 是否进样体积是否正确 是否流速是否正确 是否波长是否正确 是否系统适应性：拖尾因子是否符合规定 是否分离度是否符合规定 是否重现性是否符合规定 是否理论塔板数是否符合规定 是否流动相配制： 使用的有机溶剂是否正确 是否 使用的水相是否正确 是否 比例是否正确 是否样品溶液配制：样品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否标准溶液配制： 标准品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否储存： 样品的储存是否符合规定 是否标准品的储存是否符合规定 是否溶液的储存是否符合规定 是否结果处理：计算方法是否正确 是否不适用计算结果是否正确 是否不适用其它：审核人： 日期：审核结果：是否发现可指出的原因 是 否 若是，进行B项调查。若否，转入C项调查。QC审核者/日期：附录C：OOS调查记录（微生物限度，A项调查记录） OOS调查记录（微生物限度，A项调查记录）编号：RD030448.00产品名称生产批号SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目标准规定测试结果称样份数开始调查日期年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是否不适用用前校验是否正常 是否不适用环境：环境监测是否符合规定是否不适用测试员：受过培训 是否以前做过此项目的测试 是否培养基： 不适用生长促进实验是否合格 是否用前培养基pH是否符合规定 是否检定菌： 不适用菌种使用是否正确 是否代次是否符合规定 是否测试方法：是否按规定方法的程序测试 是否阴性、阳性对照是否符合规定 是否培养温度和时间是否符合规定 是否样品溶液配制：样品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否标准溶液配制： 不适用标准品是否正确 是否 稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否储存： 检定菌的储存是否符合规定 是否不适用样品的储存是否符合规定 是否标准品的储存是否符合规定 是否溶液的储存是否符合规定 是否结果处理：计算方法是否正确 是否不适用计算结果是否正确 是否不适用其它：审核人： 日期：审核结果：是否发现可指出的原因 是 否 若是，进行B项调查。若否，转入C项调查。QC审核者/日期：附录D：OOS的B项、C项调查记录OOS的B项、C项调查记录编号：RD030449.00产品名称生产批号B（发现了可指认的原因）原因概述： OOS操作者/日期：复测计划：首次调查全面调查记录测试结果：重新检测结果：两个分析员各测试二次结果： 措施与结果报告数据：纠正措施：OOS操作者/日期：预防措施： OOS操作者/日期：QC审核意见： 审核者/日期：QA审核意见： 审核者/日期：C（未发现可指认的原因）调查结论：建议措施：QC审核意见： 审核者/日期：QA审核意见：调查完成 调查未完成放行 不放行审核者/日期：后续调查：QA按照偏差管理规程做进一步的调查，并填写偏差分析报告。附录E：OOT调查记录（一般测试，A项调查记录）OOT调查记录（一般测试，A项调查记录）编号：RD030450.00产品名称：生产批号：SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目警戒标准规定测试结果称样份数开始调查日期 年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是 否不适用用前校验是否正常 是 否 不适用是否渗漏 是 否 不适用电子噪声是否过大 是 否 不适用机械噪声是否过大 是 否 不适用测试员：受过培训 是 否以前做过此项目的测试 是 否原始数据:原始数据计算是否正确 是 否测试方法：是否按照SOP方法测试 是 否样品溶液配制： 不适用称重或吸样体积是否正确 是 否稀释方法是否正确 是 否稀释体积是否正确 是 否标准品溶液配制： 不适用称重是否正确 是 否稀释方法是否正确 是 否稀释体积是否正确 是 否储存:是否正确地储存样品、标准品、滴定液、缓冲液和试剂等 是 否结果处理：计算方法是否正确 是否不适用计算结果是否正确 是否不适用其它原因：审核人： 日期：审核结果：是否发现可指出的原因 是 否 若是，进行B项调查。若否，转入C项调查。QC审核者/日期：附录F：OOT调查记录（HPLC，A项调查记录）OOT调查记录（HPLC，A项调查记录）编号：RD030451.00产品名称生产批号SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目警戒标准规定测试结果称样份数开始调查日期年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是否用前校验是否正常 是否运转是否正常 是否是否渗漏 是否基线噪声是否过大 是否机械噪声是否过大 是否测试员：受过培训 是否以前做过此项目的测试 是否测试方法：柱温是否正确 是否柱子是否正确 是否进样体积是否正确 是否流速是否正确 是否波长是否正确 是否系统适应性：拖尾因子是否符合规定 是否分离度是否符合规定 是否重现性是否符合规定 是否理论塔板数是否符合规定 是否流动相配制： 使用的有机溶剂是否正确 是否 使用的水相是否正确 是否 比例是否正确 是否样品溶液配制：样品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否标准溶液配制： 标准品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否储存： 样品的储存是否符合规定 是否标准品的储存是否符合规定 是否溶液的储存是否符合规定 是否结果处理：计算方法是否正确 是否不适用计算结果是否正确 是否不适用其它：审核人： 日期：审核结果：是否发现可指出的原因 是 否 若是，进行B项调查。若否，转入C项调查。QC审核者/日期：附录G：OOT调查记录（微生物限度，A项调查记录） OOT调查记录（微生物限度，A项调查记录）编号：RD030452.00 产品名称生产批号SOP/SOI名称SOP/SOI编号操作者测试日期 年 月 日测试项目警戒标准规定测试结果称样份数开始调查日期年 月 日调查编号A（测试调查）仪器：是否在校验有效期内 是否不适用用前校验是否正常 是否不适用环境：环境监测是否符合规定是否不适用测试员：受过培训 是否以前做过此项目的测试 是否培养基： 不适用生长促进实验是否合格 是否用前培养基pH是否符合规定 是否检定菌： 不适用菌种使用是否正确 是否代次是否符合规定 是否测试方法：是否按规定方法的程序测试 是否阴性、阳性对照是否符合规定 是否培养温度和时间是否符合规定 是否样品溶液配制：样品重量是否正确 是否稀释剂是否正确 是否稀释体积是否正确 是否标准溶