重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗ppt课件.ppt

重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的PK PD 1 目录 重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质 PK和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和PD的影响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择 2 引言 重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK PD是一个特别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况 重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同 3 SepsisSyndrome SystemicinflammatoryresponseSyndrome SIRS 系统性炎症反应综合征 Sepsis脓毒症 Bacteremia fungemia 菌血症 Severesepsis严重脓毒症 Septicshock脓毒性休克 Multipleorgandysfunctionsyndrome MODS 多器官功能障碍 4 重度脓毒症和脓毒症休克的概念 脓毒症定义 脓毒症是病原体与宿主免疫系统 炎症反应 凝血反应之间相互作用 造成机体器官功能损害的复杂临床综合症 Sepsis 感染 SIRSSeveresepsis Sepsis 急性器官功能不全Septicshock Severesepsis 液体复苏难以纠正的低血压MODS 超过一个器官的机能障碍诊断不需要阳性的血培养结果 5 全身炎症反应综合症 SIRS 体温 38 或90次 min 呼吸频率 20次 min或PaCO212 109 L或10 符合以上2项 6 抗生素理化性质 PK和PD 7 按照理化溶解特性 水溶性抗生素 优先分布血管内和间隙体液中 不能够通过脂质细胞膜 细胞内不能通过渗透到达有效的浓度 分布容积 volumeofdistribution Vd 等于细胞外水 通常符合分布于0 1L kg和0 3L kg之间脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜 分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量 脂肪组织的量通常与总体重成比例 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 8 抗生素按照理化溶解特性分类及特性 9 PK和PD的概念 药代动力学 Pharmacokinetics PK 是指机体对药物的作用 包括吸收 分布 代谢和排泄药效学 Pharmacodynamics PD 描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制 即药物对机体的作用 或抗生素对细菌 10 药物动力学的相关参数 Cmax 单一剂量后达到的峰浓度 peakconcentrationachievedafterasingledose Cmax Vd 液体的表观容积 Vd theapparentvolumeof uid 含有给予的全部药物剂量 如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL 清除 clearance CL 药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量Ct 靶目标浓度清除半衰期 eliminationhalf life 血浆浓度降低到一半的时间蛋白结合 proteinbinding 药物结合到血浆蛋白的部分AUC0 24 24小时曲线下面积 AUC0 24 0 24小时在浓度曲线下得总面积 11 药效学和PK PD 药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK PD方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系 12 PK与PD间的联系 FromCraigWA Pharmacokinetic pharmacodynamicparameters Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen ClinInfectDis 1998 26 1 12 抗生素剂量 血浆有效浓度和持续时间 吸收分佈排泄 Pharmacokinetics药代动力学 Phamacodynamics药效学 组织和体液中有效浓度和持续时间 感染部位有效浓度和持续时间 药理 毒理学作用 抗菌效果及抗菌时间 13 重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1 组织低灌注2 器官功能不全 14 组织低灌注 脓毒性休克 暖休克 的第一阶段重要器官发生低灌注 动脉血管扩张 末梢动脉的阻力降低 心输出量正常或反射性增加 重要器官发生低灌注 如 脑或肺 而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功 末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量 重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度 在重要器官感染的开始阶段期间 重要器官的低灌注使抗生素的释放减少 目标位点出现抗生素的亚治疗浓度 例如 呼吸道感染 15 药物的CL增加 T1 2明显减少 在器官功能未衰竭的情况下 肾动脉扩张 肾血流量增加 水溶性抗生素的分泌和排除明显增加 脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加 药物的T1 2明显减少 低白蛋白血症对药物PK PD的影响 低白蛋白血症 与蛋白结合的药物减少 血浆中游离抗生素增加 抗生素的分泌和排除增加 16 脓毒性休克的第二阶段 药物释放到末梢组织的量减少 心输出量减少和BP的降低 末梢组织的血流量减少 发生低灌注 血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量 末梢靶位点药物浓度降低 复苏引起的液体改变 血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿 增加了血浆和溶质 例如 亲水性抗生素 运转到血管外细胞外液 但由于稀释的影响 靶位点得药物浓度明显减少 末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度 末梢组织经常是感染的源头 低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度 严重影响抗感染疗效 17 肾功能不全 一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 acutekidneyinjury AKI AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少 CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读 血浆的肌酐浓度除了肾功能外 还有许多原因引起其变化 对GFR不恰当评估 会导致不适当的抗生素剂量调整 如果条件容许 对重症患者使用8 12 或24小时的尿CrCL估计GFR或许更佳 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 18 肝功能不全 感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因 与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关 次为器官的低灌注 溶血或肝毒性药物的使用 评估肝功能不全的程度 黄疸 肝酶 胆红素 血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白减少 损伤新陈代谢 肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低 白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的PK 导致Vd增大 严重肝功能不全 使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 19 重度脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响 20 抗生素PD显著改变的原因 休克使血液动力学发生改变 Vd的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有MDR病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败 副作用的发生频率又显著增加 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 21 对抗生素PK PD的影响因素 抗生素的分布容积改变 Vd增加 靶器官或靶组织的药物浓度降低1 液体溢出 水肿 脓毒症 创伤 低白蛋白血症 输入液体过量 肾和心功能衰竭2 液体丧失 外科引流和烧伤3 局部液体过量 胸腔积液和腹水 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 22 对抗生素PK PD的影响因素 抗生素的肾清除率增加 烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 23 右图 ICU患者中呈现PK的改变 可能改变了抗生素中细菌的暴露 中图 普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度 左图 Cl的增加同AUC T1 2和T MIC的减少相联系 JoaoGoncalves Pereira etal CriticalCare2011 15 R206 24 ICU患者脓毒症时不同 内酰胺抗生素Vd的不均一性变化 空心圈 健康自愿者的Vd 实心方块 57项研究的Vd平均值 实线 57项研究Vd的平均值分布范围 JoaoGoncalves Pereira etal CriticalCare2011 15 R206 25 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 26 Therapeuticdrugmonitoringofbeta lactamsincriticallyillpatients proofofconcept 内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测 概念的证明 RobertsJA etal IntJAntimicrobAgents 2010 36 332 339 27 Therapeuticdrugmonitoringofbeta lactamsincriticallyillpatients proofofconcept 在脓毒症的开始阶段 Vd和CL通常增加 抗生素剂量必须调整通过对危重患者 包括MODS的b lactam抗生素的治疗监控 TDM 发现 在治疗的开始阶段 70 的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度 50 4 的患者需要增加剂量 23 7 需要减少 RobertsJA etal IntJAntimicrobAgents 2010 36 332 339 28 Insufficient lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock 内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足 Tacconeetal CriticalCare2010 14 R126 29 内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足量 ICU重症感染人群 严重脓毒症和感染性休克 体内状态与普通患者不同 可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者 进行连续血药浓度监测 研究如下四种 内酰胺类药物 观测指标 血药浓度 4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 T 4 MIC 药物是否足量判断标准 T 4 MIC 是否达到理论要求 Tacconeetal Insufficient lactamconcentrations CriticalCare2010 14 4 126 135 哌拉西林他唑巴坦 头孢吡肟 美罗培南 头孢他啶 内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足 30 结果 除美罗培南外 其余药物剂量均不足 重症感染患者在使用头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林他唑巴坦标准剂量后 对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后 T 4 MIC 均值高于理论要求 使75 患者达标 内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足 Tacconeetal Insufficient lactamconcentrations CriticalCare2010 14 4 126 135 31 液体改变对抗生素PK特性的影响 32 液体改变对抗生素PK特征的影响 33 根据肾功能 推荐肾排除抗生素的使用剂量 34 CRRT时常用抗生素的推荐剂量 35 MODS时对抗生素PK的影响 36 重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量 37 按照抗生素的杀菌方式分类 浓度依赖型抗生素 伴延长的持续效应氨基糖甙类喹诺酮类PK PD参数 与AUC0 24 MIC或Cmax MIC相关时间依赖型抗生素 不伴持续效应 内酰胺酶类PK PD参数 与MIC上的时间 T MIC 相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素 伴中等度至延长的持续效应大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类PK PD参数 与AUC MIC比值相关 Craig 4thISAAR Seoul2003 38 抗生素的最初负荷剂量 最初24h首次剂量 负荷剂量 LD 单独依赖于药物的Vd LD Vd Ct 目标药物浓度 与肝 肾功能无关 应该高于常规的标准剂量 出现稀释效应或第三间隙现象 毛细血管渗漏和液体复苏 使细胞外液容积扩大 扩大了抗生素的Vd和CL 出现稀释效应或第三间隙现象 当使用标准抗生素LD时 Ct可能被减少 对水溶性抗生素有较大的影响 lactams glycopeptides aminoglycosides MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EurJAnaesthesiol2011 28 318 324 39 40 重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量 必须根据药物的清除状况和肝 肾功能状态进行调整和指导 时间依赖型抗生素 减剂量 不减次数 浓度依赖型抗生素 减次数 不减剂量 MartaUlldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220TulienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 41 MODS时抗生素LD和MD的普遍指南 42 MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐 43 MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐 44 45 46 药物 蛋白结合改变的主要影响因素 47 常用抗生素药物 蛋白结合率 48 低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响 49 低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响 50 低蛋白血症时 高蛋白结合抗生素的推荐剂量 51 抗生素开始使用时间生存率的联系 52 开始抗生素使用的时间 53 选择抗生素治疗的指针 54 感染类型是初始经验治疗的主要决定因素 不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染 包括糖尿病足感染 社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染 55 55 宿主的状态APACHE 评分危险因子是否存在 56 危险因子和中重度感染的概念 危险因子 影响疾病病理生理和病理的改变 对疾病的发生 发展和类型起重要作用 同时诱导细菌MDR的产生和 或定植 与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子 中重度感染 APACHE 评分 10分的感染性疾病 伴有呼吸衰竭或 和血液动力学不稳定 例如 重症肺炎 SevereSepsis SepticShock 腹膜炎 重症胰腺炎等 57 HCAP HAP和VAP感染MDR菌的危险因素 治疗 58 临床实践和最近文献建议的MDR感染的新危险因子 体内有固定的置入装置过去3月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病 COPD 支气管扩张 酗酒的历史 PochDS etal SeminRespirCritCareMed 2009Feb 30 1 36 45 59 RiskFactorforMDRorPDR LengthofhospitalstaySurgeryWoundsPreviousinfectionairwayand orFecalcolonizationBroad spectrumABx carbapenem ciprofloxacin IndwellingCVPorFoleyAdmittedtoburnICUorotherICUMechanicalventilation 60 60 感染部位与病原菌的关系 61 注意特殊修正因子 特别是先期抗菌药物对细菌学的影响 不同感染部位的常见感染性病原体 62 62 脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌 63 脓毒症休克需要紧急处理的常见病因 出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病内脏穿孔腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎 坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎 细菌性脓胸纵隔炎化脓性隧道感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎 肾周脓肿坏死性软组织感染 坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死 64 根据PK PD原理 合理使用抗生素了解MICs很重要延长滴注时间和持续滴注方法两步点滴法的应用 65 时间 小时 药物浓度 MIC 0 峰浓度 MIC氨基糖苷类 AUC MIC喹诺酮类 Time MIC 内酰胺类大环内脂类 PK PD参数图示 CraigWA ClinInfectDis26 1 12 1998 AmbrosePG OwensRC GraselaD MedClinNorthAmerica In press 66 延长和持续静脉滴注的应用 67 时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性 68 时间依赖性抗生素两步点滴法的应用 时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使用方法 每6 8小时用药一次 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入 随后的一半剂量则在2 5小时内以输液泵匀速泵入 69 Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation 实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 70 不同剂量不同输注方法的杀菌活性 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 MIC 8 g ml时 应用美平2gQ8h治疗3种不同克隆株绿脓杆菌感染 两步点滴法杀菌活性与其他方法相似 但是最初杀菌率高于点滴4h组 与其他方法相似 菌株1 菌株2 菌株3 71 不同输注方法的达标概率 应用美平治疗绿脓杆菌感染 两步点滴法疗效更好应用美平1gQ8h能够得到大于80 的达标概率应用美平2gQ8h能够得到接近90 的达标概率 JInfectChemotherDOI10 1007 s10156 009 0001 8 72 两步法的优点 更有可能达成 T MIC Cmax和缩短TmaxMIC 2 4 8 g ml时 有较高的最初杀菌率 优化杀菌潜能 不增加抗生素单次使用剂量 经济 73 CombinationTherapy Gram negativeBacteremiaComplicatedbySevereSepsis N 760 MicekST etal AAC2010 54 1742 74 AntimicrobialResistance MicekST etal AAC2010 54 1742 75 EmpiricCombinationAbxTxIsAssociatedWithImprovedOutcomeAgainstSepsisDuetoGNB MicekST etal AntimicrobAgentsChemother 2010 54 5 1742 1748 76 TheImpactofCombinationAntibioticTherapy Hospital OnsetHealthcare Associated MicekST etal AAC2010 54 1742 77 MonotherapyversusCombinationTherapyforBacterialSepticShocIncludesbothGNandGPAntibiotics KumarA etal CritCa