抗菌药物PKPD与临床应用研究王睿

全国基层医疗机构抗菌药物合理利用培训,抗菌药物PK/PD研究与临床应用王 睿解放军总医院,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义,一、抗菌药物的药代动力学1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。,24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度-时间曲线,二、抗菌药物的药效动力学参数（抗菌药物合理用药技术平台)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,图 浓度-累积抑菌率曲线,3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,抗生素杀菌曲线,4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）,B药,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,5. 抗生素后效应（PAE）,对照组,实验组,Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE,6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,7 MPC-防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,我室所做研究内容,图1.加替沙星杀菌曲线,图2.阿米卡星杀菌曲线,图3.哌拉西林杀菌曲线,一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,SBA或FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌分为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,时间依赖性药物,-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则,四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,1、氨基糖苷类药物PK/PD研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475,氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。,右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（1700倍）外毛细胞局限的散在缺失,左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（2200倍）,Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（1110倍）外毛细胞广泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。,2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究,图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线,环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,3、-内酰胺类抗生素,如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。,I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440,4、大环内酯类PK/PD研究,4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性,大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,5、糖肽类抗生