新生儿高胆红素血症厦门

新生儿高胆红素血症,复旦大学附属儿科医院程国强,有没有黄疸？黄疸是生理性还是病理性？,皮肤黄染的新生儿需要考虑的问题？,黄疸需要处理吗？采用何种处理方式？胆红素脑病？,内容概要,如何识别高危新生儿？为什么很重要?胆红素脑病黄疸治疗方法及其循证医学,几个需要了解的定义,生理性黄疸病理性黄疸新生儿高胆红素血症 5 mg/dL,重度高胆红素血症: 20 mg/dL (生后28天内任何时间）极重度高胆红素血症 25mg/dL (生后28天内任何时间）,发生严重高胆红素血症的危险因素,年龄胆红素曲线-判断危险性,Pediatrics 103：6-14，1999,调查基础上，描绘出按出生后小时龄的胆红素曲线图称为列线图，列线图被分为为高危区、中间区与低危区。高危区：出生72 h内小时总胆值在第95百分位以上，存在发生重度黄疸与胆红素脑病的可能；低危区指胆红素值在第40百分位以下，之后不太会发生与黄疸有关的临床问题；中间区胆红素在第40到95百分位之间的区间，中间区又可分为高危中间区与低危中间区，危险度介于前两者之间,根据年龄时间曲线评估危险性,胆红素危险区域 随访预测胆红素危险区域低危区域 94%仍在低危区域， 6%上升到中度低危区域中度低危区域 2%上升到高危区域 5%到中度高危区域中度高危区域 13%达到高危区域 高危区域 57%仍然在高危区域,出院及随访,评估危险性出院前胆红素确定处于哪个危险区域评估危险因素,需要密切随访由个体危险性决定体重, 体重变化的%, 喂养, 排便, 黄疸,种族危险因素,亚洲人-高危人群：亚洲人16-18mg/dL的胆红素峰值，对应于高加索人6-8.亚洲人峰值出现也可晚如5-7天。黑人很低，很少超过12mg/dL高加索人处于中间危险性,亚洲裔,生理性黄疸值,胎龄、家族史危险因素,胎龄越小，危险性越高小的早产儿更易发生胆红素脑病，需要干预的胆红素值也较低同胞中有需要光疗的高胆红素血症，发生严重高胆红素血症的危险性增加12倍同胞的胆红素峰值很接近。,高危因素-溶血,ABO溶血病最常见.仅 10-20% ABO溶血病表现为严重高胆红素血症少数婴儿短期内出现极严重高胆.Coombs 实验阳性 ABO 更可能导致溶血, 但许多婴儿可无症状. 相反, Coombs 阴性 ABO 溶血病偶尔可导致严重溶血,喂养方式影响,2/3 母乳喂养儿黄疸持续 2-3 周12%母乳喂养儿TSB 12mg% ，人工喂养儿仅有4% 2%的母乳喂养儿TSB 15mg% ，人工喂养仅0.3%,新生儿高胆红素血症,发病率高：60% 的足月儿存在黄疸 80-90%的早产儿存在黄疸再次住院的主要原因可能有严重的后遗症 耳聋, 脑瘫 (核黄疸) 1990s 核黄疸病例增加(与过早出院有关）出现了健康足月儿严重核黄疸病例轻微神经功能障碍：听力 认知 行为等,新生儿黄疸评价-实验室检查,血浆游离胆红素浓度（未与白蛋白结合）目测血清胆红素浓度胆红素产生速率 血清碳氧血红蛋白（COHb）水平 呼气-末一氧化碳（ETCOc）水平,经皮总胆红素浓度（TcB）,血清总胆红素（TSB）,血清游离胆红素,理论上未结合的游离胆红素与核黄疸具有相关性。证实监测游离胆红素而不是总胆红素水平可以预测核黄疸发生的危险性。Hank E . Unbound bilirubin and risk assessment in the jaundiced newborn: possibilities and limitations 2006，Pediatrics。游离胆红素受影响因素较多：药物、游离脂肪酸、胆红素与白蛋白结合力等，是一个瞬间变化的值。低的游离胆红素值是否意味着低毒性？否。,判断黄疸程度-目测,判断黄疸程度-目测小经验,光线充足, 最好在日光下在黄色的灯光下很难识别黄疸注意周围的颜色，如墙壁颜、窗帘等 红色可以掩盖黄疸色如果皮肤较红充血，可指压后观察,在常规筛查前（24小时以后）如果认为已经出现黄疸或者认为黄疸程度较重尽可能快的进行TSB测定,经皮胆红素TcB评价,非损伤无疼, 无不适, 无需抽血快速得到结果与血清胆红素存在线性关系减少抽血化验可以作为筛查和监测工具,不能同于TSB，需要定期校正 光疗时，监测没有意义有关其精确性的研究较少?不同设备结果没有可比性极早产儿、高危儿有效性没有得到证实,TcB 的缺陷,不能同于TSB，需要定期校正 光疗时，监测没有意义有关其精确性的研究较少?不同设备结果没有可比性极早产儿、高危儿有效性没有得到证实,Konica Minolta JM-103TM,BiliChekTM,血清胆红素（TSB）,目前仍然是最可靠常用的判断高胆红素血症危险性的主要方法,但是采用一个统一的标准TSB值并不能预测发生严重高胆红素血症可以采用危险因素来预测那些可能发生为严重高胆红素血症的新生儿,严重高胆的实验室检查,新生儿黄疸诊疗思路,NASPGHANAug. 2004,2-8周婴儿结合胆红素增加临床诊断路径.,NASPGHAN .contd.,见间胆升高,病史体检尿液分析尿培养,特殊疾病,半乳糖或甲低筛查异常?,- CBC, 血小板- 总胆和直胆, ALT, AST, AKP 葡萄糖- PT, 白蛋白- A-1 抗胰蛋白酶- 尿还原物测定- 腹部B超,进一步评估.,参见相应处理.,6周后胆红素是否正常,无高胆红素血症,低 A-1抗胰蛋白酶?,胆总管囊肿?,进一步处理,考虑:- 经皮肝穿刺活检- 同位素扫描- 十二指肠引流- 内窥镜胆道造影,有无胆道闭锁证据,评估:- 感染，代谢性疾病 遗传性疾病， 其它,外科会诊- 手术切除,NASPGHAN .contd.,35周及以上胎龄新生儿高胆红素血症的管理,Subcommittee on Hyperbilirubinemia Pediatrics 2004; 114;297-316,何时开始干预,光疗,换血,低出生体重儿高胆红素血症光疗指南,低出生体重儿高胆红素血症换血指南,国内诊疗指南,间接胆红素增加如何治疗？,光疗：日光、白光、蓝光、绿光、二极管换血：同步换血和非同步换血药物： 酶诱导剂（苯巴比妥） 增加结合：白蛋白应用、 水化 抑制重吸收（肠肝循环） 抑制胆红素产生：锡原卟啉,目前最主要的治疗方法-光疗,RJ Cremer 1958- 放在窗户边的婴儿黄疸较轻,1950s年代英国医生偶然发现的,光疗为什么有效,胆红素暴露于光线下发生三种反应 光氧化作用： 慢，仅占很少的量 立体构型改变： 快，光疗数小时后循环胆红素的20%为水溶性异构体，但光强度对其影响较小 结构改变： 光疗中占总胆红素的2-6%，通过增加光的强度，可 以增加其产生,何时光疗,何时光疗： 血液中75-80%的胆红素是可以进入大脑的 光疗可以降低血胆红素浓度,只要光疗就可以降低胆红素诱导的神经毒性,目前几乎所有的新生儿病房都以血清总胆红素的水平评价神经毒性的危险性；很少有单位检测血清白蛋白浓度目前有很多光疗的指南，而且指征很不一致,Pediatrics 2004;114:297-316,AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南,低危新生儿胎龄大于38，健康的新生儿39w，健康新生儿，日龄48小时，TSB15mg/dL,低危新生儿光疗值,中危新生儿,胎龄38周存在危险因素或胎龄35-37+6健康新生儿,危险因素包括：同族免疫性溶血、G6PD、败血症、脑膜炎、窒息、体温不稳定、酸中毒、嗜睡、白蛋白30g/dL,AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南,高危新生儿,胎龄35-37+6周+高危因素,危险因素包括：同族免疫性溶血、G6PD、败血症、脑膜炎、窒息、体温不稳定、酸中毒、嗜睡、白蛋白30g/dL,AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南,影响光疗效果的因素,波长： 450 nm，范围425-475，常用蓝光，日光和绿光 光强度：存在明显的剂量效应关系。 距离：越近越好，不能大于50 cm ，如果监测体温的话可以更近 暴露面积 ：皮肤的表面积 光源的特征： 白炽灯，绿色荧光灯，白色荧光灯，纤维光毯等,光疗希望达到的目标,- 血胆红素仍在增加- 但增加的速率降低 . - 胆红素值接近峰值- 希望通过光疗能够降低胆红素水平. 一般情况下, 开始光疗时胆红素值越高，开始降低的幅度越大.,光疗,用于预防或治疗严重高胆红素血症不良反应体温不稳定肠蠕动加速 /腹泻影响母子关系? 可能对视网膜有影响,传统光疗（蓝光）和纤维光毯,光疗时间,换血,整个治疗期间和治疗48小时， 24小时内，胆红素变化传统光疗明显，返弹需要再次光疗无差异,需要其他形式光疗,传统光疗（日光灯）和纤维光毯,光疗时间,其它形式光疗,整个治疗期间和治疗48小时，胆红素变化传统光疗明显，但是24小时内两者差别不显著，返弹需要再次光疗也无差异,传统光疗和纤维光毯,光疗时间,其它形式光疗,换血,整个治疗期间胆红素变化第一个24小时胆红素变化治疗48小时胆红素变化,传统光疗和纤维光毯,传统光疗均优于纤维光毯,胆红素返弹需要重复光疗，两者之间没有差别,纤维光毯和传统光疗（早产儿）,光疗时间,其它光疗,换血,整个治疗期间胆红素变化传统光疗更显著,双面纤维光毯和传统光疗,整个治疗期间和治疗48小时， 24小时内，胆红素变化传统光疗明显，返弹需要再次光疗也无差异,光疗时间,其它光疗,换血,纤维光毯结合传统光疗与单纯传统光疗,整个治疗期间胆红素变化较传统光疗明显但治疗48小时，24小时内，返弹需要再次光疗无差异,光疗时间,其它光疗,换血,传统光疗：双面和单面,J Pediatr (Rio J). 2009;85(5):455-458:,单光,双光,胆红素降低值,*,*,*,双面 和单面光疗,连续光疗和间断光疗,血清胆红素降低百分比,-N.S.-,CALDERA,R ET AL ANN PEDIAT 1984,N=69,N=47,RUBALTELILAU,血清胆红素降低速率 M/L/小时,Iran J Pediatr. Vol 18 (o 3); Sep 2008,间断和连续光疗,临床研究的结果不一致应当根据个体情况决定 如果胆红素接近换血水平，应当连续光疗，直到胆红素降低比较满意或换血,结论光疗,胆红素较低时，纤维光毯治疗有效，比未光疗者胆红素下降快； 但是与传统光疗比疗效较差。双面纤维光毯疗效与传统光疗效果类似,早产儿纤维光毯治疗与传统光疗效果一样,纤维光毯结合传统光疗比单用传统光疗效果更好,双面光疗较单面光疗更显著降低血清胆红素,目前没有研究表明连续光疗优于间断光疗,积极光疗可以减少需要换血处理的新生儿高胆红素血症,光疗的一些小经验,医生在处理高胆红素血症时应考虑不同种族和不同地理位置及其它影响因素：溶血性疾病的发病率等 关键因素： 光疗强度：距离不能超过50cm，在有温度监测的情况下可以10-15cm，在周围遮盖白色的布帘，箱内可以覆盖白色的返光布料 暴露面积：除眼睛和尿布外尽可能多暴露,光疗有关的其它问题,最新的研究资料表明：如果体温稳定，不显性失水增加不多如果婴儿可以肠道喂养，最好给予牛奶，因为牛奶可以促进胆红素肠道排泄,如何处理不显性失水？,何时随访胆红素？,婴儿胆红素值极高时（超过30mg/dl),应该每隔一小时随访一次，直到胆红素降低5mg/dl中度增加的胆红素，可以每6-12小时随访一次。,何时停止光疗,血清胆红素值比开始光疗时降低1.5-3mg/dl血胆红素值可能反弹，因此应该在停止光疗后6-12小时监测,光疗有关的其它问题,是否可以预防性光疗？,无效一般胆红素值越低，光疗效果越差,光疗并发症,非常安全的，对新生儿也没有远期不良影响目前认为不显性失水增加不显著大便稀视网膜损伤？对细胞遗传学的影响：动物实验没有证实皮肤血流量增加早产儿可能导致血流再分配-可能导致PDA发生率增加，但是现在伺服控制暖箱这种情况很少发生,早产儿低钙血症-褪黑素代谢该病引起的某些氨基酸可能会分解-肠外营养液最好避光意外事件也有报道：呼吸暂停、烧伤。奶汁吸入等。,光疗箱光疗建议进行心电监护,换出胆红素，降低血清胆红素值；纠正贫血；换出抗体，减少胆红素产生同步和非同步换血,新生儿高胆红素治疗-换血,胎龄35周新生儿高胆红素血症换血指征,当积极光疗不能控制迅速升高的胆红素水平，胆红素脑病危险明显超过换血本身的危险时才应用,危险因素包括：同族免疫性溶血、G6PD、败血症、脑膜炎、窒息、体温不稳定、酸中毒、嗜睡、白蛋白30g/dL,低危：38周健康,中危：35-38，或38+高危因素,高危：35-37w+危险因素,以体重和健康为基点高胆红素血症处理常规,Mosby-Year Book, 2001,换血途径和监测指标,入 出特点脐静脉 脐动脉 传统途径、需中心置 管无菌操作脐静脉 外周动脉 宜堵管、速度较慢、 需中心置管外周静脉 脐动脉 需中心置管无菌操作外周静脉 脐静脉 需中心置管无菌操作外周静脉 外周动脉 宜堵管、速度较慢,胆红素电解质、血糖血常规凝血功能动脉血气分析,换血,指征:首次测定的胆红素超过换血值准备期间应给与其它治疗方法积极光疗不能阻止胆红素增加急性胆红素脑病临床表现大量研究资料表明：换血是比较安全的? 换血经验不多者可能会增加不良反应的危险性,需要换血的病人在逐渐减少？,有效光疗静脉丙球应用产前处理：宫内输血,单倍剂量和双倍剂量换血,(Amato 1988).,外周途径和中心途径,PEDIATRICS Volume 122, Number 4, October 2008,新生儿高胆红素治疗-换血,非常古老的处置方式死亡率 0.3-1.2%常发生在换血6小时内最近的研究报道死亡率 达 4.7% 。 23.5% 的没有胎儿期并发症? 早产婴儿的存活率增加有关操作期间加强监护发生率: 5%血流动力学不稳定电解质异常: 低血糖, 低血钙血栓: 高血压, NEC败血症,并发症:中枢神经: IVH（早产儿脑室内出血）, 惊厥心血管: 心脏骤停, 肾血管高血压 呼吸:呼吸暂停 或心率减慢伴青紫消化道: 慢性肝炎感染: NEC, 败血症, 脐炎血液: 血小板减少, 血栓电解质: 低钙, 低血糖,其它治疗选择,降低产生率:预防红细胞破坏阻止胆红素生成增加排泄提高肝脏摄取 提高结合胆红素转化率减少肠肝循环提高胆红素裂解,IVIG-预防溶血,同族免疫性血小板减少、败血症同族免疫性溶血病抗体介导的其它RBC 破坏 IVIG 可以非特异性封闭 Fc 受体,1987: 治疗抗E导致的晚期贫血病例报道治疗ABO和Rh溶血病报道成功,IVIG治疗溶血性黄疸Meta分析（Alcock/Liley 2002）,IVIG + 光疗 和单独光疗：最大胆红素值 / (umol/L),IVIG + 光疗 和 单独光疗：对换血的影响,一周内和一周后输注红细胞情况: 一周内需要输血的婴儿显著减少，不减少一周后需要输血的婴儿,IVIG治疗溶血性黄疸Meta分析（Alcock/Liley 2002）,光疗时间Rubo- 没有显著差异Dagoglu- 显著缩短光疗时间- 22 小时,住院时间Rubo- 缩短住院时间: 1-3 天,IVIG: 剂量?,不一致预防性应用：0.5g/kg ，第一天给予，越早越好一旦出现黄疸： 1g/kg - 2g/kg,IVIG 并发症,相对安全丙肝血源性感染的危险头疼, 假性脑膜炎, 发热, 恶心, 背疼, 轻微溶血性贫血过敏反应: IgA 缺乏 或低丙种球蛋白血症 需要晚期输血: 一周后 应随访血常规,IVIG总结,下列情况应该考虑新生儿溶血病诊断:发生较快，早/严重的高胆红素，产前没有进行母亲抗体筛查母亲抗体筛查和 /或存在严重贫血/胎儿水肿直抗阳性血涂片可见到破碎的红细胞黄疸持续时间较长(Adapted from Murray and Roberts, 2007)IVIG 可以减少溶血性黄疸的换血, 但应用也应该谨慎,减少胆红素生成,金属卟啉:锡卟啉锌卟啉铬卟啉,作用于胆红素生成的限速酶血红素加氧酶,卟啉,锌卟啉: 显著抑制小鼠骨髓红细胞生成铬卟啉: 对动物致命,锡卟啉: 没有发现上述不良反应 正在进行更深人研究 FDA批准的唯一药物 剂量6 umol/kg ，肌注,锡卟啉治疗高胆红素血症Meta分析（Suresh GK 2003）,严重高胆红素,需要光疗人数,需要换血人数,锡卟啉治疗高胆红素血症Meta分析结果（Suresh GK 2003）,皮疹,注射局部反应,肝功能异常,不良反应和争论,胆红素减少- 理论上抗氧化能力减弱-远期预后不清楚光过敏- 皮肤红斑贫血: 长期应用可以降低肠道铁吸收注射局部反应,支持者：对早期出院的新生儿服用可以 减少再入院光疗 减少核黄疸发生的危险性,早产儿氧化功能差，是否危险性大于益处,对父母亲不同意换血的高胆红素血症以及不能得到及时光疗的患儿是否可以应用,葡萄糖醛酸转移酶缺陷患儿？,增加结合胆红素和排泄: 苯巴比妥,1960s中期开始应用, 主要用于成人肝内胆汁淤积降低血浆胆汁酸-增加四价羟基胆酸的生成，可以快速排泄。,但是- 起效慢-产前：妊娠最后一周给予可以减少换血；也显示可以增加胆红素在脑内的氧化代谢-?神经毒性,苯巴比妥预防和治疗早产儿高胆红素血症Meta分析（DEEPAK CHAWLA，2009）,胆红素峰值,光疗时间,需要光疗人数,需要换血人数,苯巴比妥结论,可以减少早产儿胆红素值，减少光疗和换血人数。但不良反应仍需要进一步观察。,其它治疗-减少肠肝循环,喂养建立困难的婴儿不适用活性炭：小鼠动物实验证实有效- 没有用于临床琼脂结合光疗可以减少光疗的时间消胆胺- 结合胆汁酸 (1.5g/kg ，无效!)益生菌：国内研究证实有效，但实验设计不合理，国外无相关报道，中药：茵栀黄：缺乏较好的实验设计的临床研究,其它治疗-裂解胆红素,胆红素氧化酶小鼠动物实验研究 (1990s)可以控制高胆红素血症没有临床研究,其它治疗-是否停用母乳,目前不推荐停用母乳喂养，如果血清胆红素超过20mg/dl，可试停母乳喂养48小时,其它治疗-水化或碱化,目前没有证据表明过多给予液体或碱化可以影响血清胆红素.光疗时注意保证足够的液体和尿量,- 减少热卡摄入 - 降低奶制品的摄入 - 可能加速肠肝循环 结果：胆红素降低延迟或升高,减少游离胆红素-白蛋白,低胆红素水平时发生核黄疸可能与白蛋白较低有关有报道29周早产儿，胆红素峰值仅为15发生典型胆红素脑病的症状胆红素/白蛋白比值为0.67，因此如果比值大于0.5，非健康早产儿存在胆红素脑病的危险,Wenneberg等研究提示白蛋白浓度20g/L, 胆红素值15mg/dl, 与白蛋白40g/dl，胆红素水平30mg/dl，发生胆红素脑病危险性相同。低白蛋白血症很少见于健康足月儿，主要发生于极低出生体重儿和患病的足月儿。,白蛋白对未结合胆红素和ABR影响,Pediatrics International (2002) 44, 488492,换血前应用白蛋白,Indian Pediatr. 2010 Mar 7;47(3):241-4,新生儿输注白蛋白导致的死亡,白蛋白的应用,血浆白蛋白水平胆红素/白蛋白比值（B/A）1 游离胆红素 易与神经细胞联结,目前没有白蛋白与光疗、换血等其它高胆红素血症治疗方法的随机临床对照研究,Neonatal jaundiceSearch date November 2006David Evans,高胆红素血症危害-胆红素脑病,Bilirubin staining of the thalamus and the basal ganglia,抑制线粒体氧化磷酸化导致细胞坏死和凋亡,1900s第一次描述- 死于严重高胆的婴儿基底节黄染1950s-1970s 由于Rh溶血发生率增加，给予积极治疗1980-1990: 研究发现核黄疸发生率减少, 早期出院导致轻微增加,胆红素脑病发生率,血胆红素值30mg/dl的发生率： 1/10,000胆红素脑病发生率介于 1/200,000 和1/500,000 ，美国每年约8-20例我国每年约1500百万婴儿出生（30-80例/年）1990至今美国仅有120 核黄疸报道多数为足月儿, 母乳喂养胆红素值多数为 30- 40mg/dl.最低的胆红素值为 20.7mg/dl, 均值为38mg/dl.多数婴儿没有随访且在出生后48小时内出院,核黄疸危险因素,TSB 25-30 mg/dl酸中毒游离胆红素增加白蛋白降低, 药物血脑屏障破坏早产败血症窒息/ 缺血,核黄疸病例可能的相关因素,早期出院 (48hrs)出生后24小时以内出现黄疸而没有检查没有注意到危险因素肉眼观容易低估胆红素水平对存在黄疸的患儿检查较晚或治疗较晚 对黄疸病人的注意不够或父母亲注意不够胞兄妹中有人接受光疗头颅血肿或严重大量皮肤瘀斑东亚人纯母乳喂养且体重丢失较多的存在血型不合溶血或其他溶血性疾病 Pediatrics 2001; 108:763-765,胆红素脑病临床表现,1期: 嗜睡、肌张力减低, 动作减少、吸吮无力、 轻微哭声高尖-多发生于最初几天,2期: 中度嗜睡-激惹、肌张力不定，但多增高、颈后仰和角弓反张, 少吃、明显哭声尖直。,3期: 深度昏迷、肌张力增加、不吃、哭声高尖,急性胆红素脑病,胆红素脑病临床表现,慢性胆红素脑病,四联症: 椎体外系异常, 听力丧失, 凝视异常, 牙齿发育不全椎体外系异常: 表情异常, 流涎, 构音障碍, 手足