维生素AD同补的应用及必要性

维生素AD同补的临床应用和必要性,张会丰河北医科大学第二医院儿科内分泌及营养生长发育专业河北省儿童糖尿病诊断治疗中心,Holick, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.,VitD作用,调控细胞生长防止癌症,调控免疫功能抗感染防止自身免疫性疾病,钙磷代谢骨健康血压胰岛素合成糖尿病心血管疾病,自分泌旁分泌作用,内分泌作用,维生素D不是维生素？！,维生素D与肾上腺皮质激素、性激素等一样为类固醇激素均为核内受体激素维生素D/25羟维生素D/1,25(OH)2D 组成维生素D内分泌系统皮肤-肝脏-肾脏-骨骼1,25(OH)2D穿过靶细胞细胞膜 进入核内,与核内受体结合 激活了靶基因,发挥生物效应 披着维生素外衣的激素！,阿道夫 温道斯,1876 -1959,1889 -1945,维生素D结构1928年诺贝尔化学奖,第二次世界大战,维生素D来源,膳食维生素D天然食品维生素D含量母乳 20 -80IU/L蛋黄25IU/个三文鱼 500-1000IU/100g强化食品维生素D 含量,阳光维生素D 紫外线使皮肤7-脱氢胆固醇转化为维生素D3 成年白人暴晒10-12分钟 产生10,000IU 维生素D3,皮肤颜色和阳光暴露时间与维生素D产生,维生素D产量,产生同样数量维生素D，需要时间不同,黄皮肤华人需要多少时间？,美国加利福尼亚州安纳伯格庄园,人群（儿童和成人）处于VitD营养不良状态,膳食VitD有限阳光VitD是人体主要维生素D来源，一旦缺乏阳光照射，皮肤生成的内源性维生素D减少，机体必然维生素D缺乏 空气污染 高楼遮挡 户外活动少 冬季寒冷,国际VitD营养状况的七级分类法,1、严重VitD缺乏： 375 nmol/L,我国血清25维生素D参考值27.5-125nmol/L国际确定的机体维生素D适宜状态50-250nmol/L,河北省0-5岁儿童血清25羟VitD水平, ,VitD缺乏75nmol/L,VitD缺乏50nmol/L,VitD缺乏27.5nmol/L, ,我省0-5岁儿童血清25 (OH)D年龄变化特点,血清25(OH)D四季变化,Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC,et al. Epidemiol Infect. 2006,冬,春,夏,秋,10.1,5.1,血清25（OH）D50nmol/L,维生素D补充,美国预防策略2008年美国儿科学会生后即可开始0-1岁儿童维生素D的摄入量最低为400IU/d从前为200IU/d1岁及以上儿童至少为600IU/d中国预防策略生后2周开始服用VitD 400IU，到2岁夏季户外活动较多时，不必补充VitD,VitD推荐量增加,我国维生素D缺乏性佝偻病防治建议婴幼儿维生素D缺乏的预防措施为：生后2周至2岁，VitD补充量为400IU/d 我国强调“2岁前”补充VitD，不强调儿童和青少年补充孕妇处于VitD营养不足状态母体转运到胎儿的VitD量不足新生儿VitD储备不足美国儿科学会强调：从出生即开始补充VitD而不是推迟到生后几周从一出生就开始补充VitD，并持续到整个青春期,VitD应用时间提前,VitD推荐量,2000年中国营养学会,VitD推荐量（IU/d）,2013年5月中国营养学会,VitD推荐量,2010年11月美国科学院,2011年6月美国内分泌学会“指南”,2008年我国VitD缺乏性佝偻病防治建议,维生素D剂型,VitD制剂,VitD制剂：口服和肌注两类口服制剂：4类vitD制剂1、维生素A、D复合制剂2、单纯维生素D制剂（普通剂量和大剂量，两种）3、维生素D+钙复合制剂 4、活性维生素D制剂骨化三醇（ 1,25-二羟维生素D ）阿法骨化醇（1-羟基维生素D）,维生素AD滴剂（胶囊型）维生素A与维生素D的适宜比例为3:1每粒胶囊 维生素A/D: 1500/500IU、2000IU/700IU预防用药治疗用药用法：每天1粒；隔日一粒；每天2粒；每周7粒？,VitAD制剂,维生素D针剂 规格：30万IU、60万IU用法：20万30万IU已不推荐使用,VitD注射剂,阿法迪三（阿法骨化醇）1 a(OH)D是一种人工合成的活性维生素D3的前体肝内25羟化酶的作用下生成1,25(OHD发挥作用活性维生素D不推荐用于维生素预防用药治疗用药，服用一个月后必须复查血、尿钙、磷用于某些特殊佝偻病或甲状旁腺功能低下,活性VitD制剂,如何选择维生素D制剂,VitD与1,25-(OH)2D作用机制和方式不同内分泌，自分泌/旁分泌1,25-(OH)2D只能解决钙磷代谢问题 不能体现维生素D更广泛的生物学作用VitD与1,25-(OH)2D关系相当于面粉和葡萄糖的关系治疗维生素D缺乏佝偻病不建议使用1,25-(OH)2D制剂,推荐选择普通vitD，不选活性vitD低钙抽搐时，可选活性VItD,不同维生素D剂型的作用机制,普通维生素D机体健康作用,活性维生素D骨健康作用,普通维生素D,骨化三醇阿法骨化醇,神经系统发育迟缓免疫低下易合并感染,钙磷代谢,普通维生素D制剂活性维生素D制剂,如何选择维生素D制剂,我国人群也普遍缺乏VitA维生素A的推荐量为1500-4500IU0-1岁 维生素AD剂型每粒含A 1500IU、D500IU1 岁以上维生素AD 剂型每粒含A 2000IU、D700IU 维生素AD剂型所含的VitA恰好在VitA推荐量范围在常规补充维生素D同时，可以兼顾补充人体维生素A,推荐选择维生素A D复合制剂,维生素D中毒,London 1889,Idaho 1989,严重维生素D缺乏佝偻病已经罕见当发现明显佝偻病时，要考虑到其他情况,过去短期内多次给以大剂量维生素D治疗佝偻病预防量过大，每日摄入维生素D过多或大剂量维生素D数月内反复肌注现在骨骼代谢性疾病或内分泌疾病诊误诊为佝偻病长期大剂量摄入维生素D,VitD中毒原因,VitD中毒,营养素摄入量过大，尤其是脂溶性物质可能对机体造成潜在损害必须关注VitD摄入过量的潜在危险或毒性过去我国曾报道较多VitD中毒病例 VitD中毒病理基础是高钙血症高血钙导致一系列症状和体征,早期表现：厌食、恶心、厌食、倦怠、烦躁不安、低热、呕吐、便秘，体重下降重症：惊厥、血压升高、心律不齐、烦渴、尿频、夜尿，甚至脱水、酸中毒尿常规检查：蛋白质、红细胞、管型等，严重者：慢性肾功能衰竭，死亡,VitD中毒,VitD毒性,VitD中毒的原因：一次或多次、较大剂量口服或注射VitD曾有VitD中毒患儿，每月一次VitD注射，数月VitD数月的累积量在120万单位以上无论是1986年婴幼儿佝偻病防治方案还是2008年VitD缺乏性佝偻病防治建议都不会造成VitD过量或中毒,VitD毒性,婴幼儿口服维生素D，5000IU/d，持续6个月以上 VitD累积剂量0.5万180天（6月）为90万IU以上婴儿4万 IU/d，1个月，可能中毒 VitD累积剂量4万 30天（1月）为120万IU以上敏感体质者，4000IU/天，3月，可能中毒 VitD累积剂量0.4万90天（3月）为36万IU以上以目前我国常用VitD制剂计算 500-700IU365天: 18万IU-25万IU 夏秋季停服,VitD毒性,VitD是很安全的除非大剂量、长时间应用阳光暴露不会导致VitD中毒我国目前存在的问题: 在VitD尚未补充够量的前提下 家长开始担心VitD中毒,严格控制大剂量维生素D应用，慎用或不用两次大剂量用药间隔至少 1 个月以上监测血清钙、磷，碱性磷酸酶，尿钙、PTH等使用大剂量维生素 D 治疗后长期口服维生素D 2,000 IU/d 或以上者大剂量维生素 D 治疗无效者，应排除其他疾病监测血清25-OHD水平,维生素D中毒预防,维生素D中毒治疗,立即停服维生素D限制钙的摄入，包括减少富含钙的食物摄入口服氢氧化铝或依地酸二钠 减少肠钙的吸收口服泼尼松 抑制肠内钙结合蛋白合成，降低肠钙吸收维持水电解质平衡,维生素A补充,VitA,维持视觉维持上皮细胞结构的完整性缺乏时，可引起上皮组织改变如腺体分泌减少，皮肤干燥，角化过度及增生，脱屑等促进生长发育，维持正常免疫功能缺乏A儿童较正常儿童发育迟缓、易患贫血、传染病调节铁蛋白合成和细胞分化,VitA功能,Vitamin A is involved in,immune function visionReproductioncellular communication,Vitamin A,supports cell growth and differentiationplaying a critical role in the normal formation and maintenance of the heart, lungs, kidneysand other organs,vitA缺乏症体内vitA缺乏所致以眼和皮肤粘膜病变为主的全身性疾病多见于14岁小儿 亚临床状态vitA缺乏仅表现为免疫功能下降而无典型的临床表现,vitA缺乏,经济发达国家，膳食VitA供给量也处于边缘不足状况 VitA缺乏仍然是危害儿童健康的普遍问题典型VitA缺乏症，少见主要是亚临床VitA缺乏症2002年，6岁以下儿童，维生素A缺乏率11.7%亚临床维生素A缺乏率40.6%中国为轻度、中度亚临床维生素A缺乏国家,VitA缺乏状况,动物性食物：维生素A肝脏、蛋黄、乳制品和鱼肝油植物性食物：胡萝卜素红、黄、绿色蔬菜；橙色水果蔬菜：胡萝卜、南瓜、荠菜、菠菜、西红柿、辣椒水果：芒果、桔子等胡萝卜素到维生素A的转化率12-20：1,vitA来源,动物性食物含vitA丰富食物不多，不是日常膳食，所占比例不大植物性食物胡萝卜素，人体vitA主要来源胡萝卜素转化率比较低，影响总vitA供给状况我国第三次全国营养调查的资料表明人均vitA摄入只占供给标准值60%,人体所需要的vitA有两个来源,Vit参考摄入量（DRIs）,中国居民膳食vit推荐摄入量（1ug=3.3IU）0-1岁 1200 IU/d1-3岁 1500 IU/d4-6岁 1800 IU/d 7-9岁 2100 IU/d 10-14岁 男童 2400IU/d10-14岁 女童 2100 IU/d 不包括各类胡萝卜素转化为维生素A的当量,Vit可耐受最高量,中国营养学会儿童 6000U/d成年人 9000U/d孕妇 7200U/d美国儿科学会 0-3岁 2000U/d 4-8岁 3000U/d 9-13岁 6000U/d14-18岁 9000U/d,Vit缺乏的防治,经常食用肝脏等动物性食物。少儿不宜!经常使用绿叶蔬菜、橙色水果。少儿不愿意！维生素A缺乏地区1、每天补充1500U/d维生素A2、每6个月一次性口服10万-20万U维生素A3、患麻疹、结核等感染性疾病时，及早补充维生素A维生素A缺乏的治疗首剂2.5万-5万，连服2日维持量4500U/d,-19-,成人多为服用大量动物肝脏和鱼类肝脏而中毒儿童多为维生素AD制剂服用不当引起中毒剂量有一定的个体差异，有体质敏感个体急性中毒婴幼儿，一次服用VitA超过10-30万IU，60粒- 200粒/次 成人，一次服用VitA超过30-100万IU，慢性中毒婴儿1.2-5万IU/d，连服数月，8粒-33粒/d，3个月 婴幼儿5-10万IU/d，超过6个月，30粒-60粒/d 敏感婴幼儿，2.5万IU/d，30天 成人 5-10万IU/d，连服数月,VitA 中毒,-19-,羊肝、牛肝每100克（2两）含VitA5万IU以上一次大量摄入动物肝脏有发生VitA过量危险摄入植物性食物，不会造成VitA中毒胡萝卜素转变为VitA，（晒太阳不会VitD中毒）胡萝卜素血症，皮肤黄染,VitA 中毒,维生素A过量会降低细胞膜和溶酶体膜的稳定性 导致细胞膜受损 引起皮肤、骨骼、脑、肝等多脏器组织病变 脑受损可致颅压增高 骨组织变性引起骨质吸收、变形、骨膜下新骨形成 血钙、尿钙上升 肝组织受损引起肝脏肿大，肝功能改变,VitA 中毒,急性维生素A过多症 儿童一次剂量超过30万IU即可能发生临床表现在摄入后68小时，至多在12天内出现主要有嗜睡或过度兴奋，头痛、呕吐等颅高压症状 脑脊液检查压力增高 细胞数正常，蛋白质偏低，糖正常,VitA 中毒,多因不遵医嘱长期摄入过量维生素A制剂引起常见表现：胃纳减退，体重下降，偶尔有皮肤干燥脱屑、皲裂、毛发干枯、脱发、齿龈红肿、唇干裂和鼻出血等皮肤粘膜损伤现象长骨肌肉连接处疼痛伴肿胀脑脊液检查可有压力增高肝功能检查可出现转氨酶升高，严重者可出现肝硬化表现血钙和尿钙可升高,VitA 中毒,维生素A过多症一旦确诊，应立即停止服用 维生素A制剂和含维生素A的食物急性维生素A过多症的症状一般在12周内消失，骨骼改变也逐渐恢复，但较缓慢，约需23个月一般不需其他治疗颅高压引起的反复呕吐以及由此发生的水和电解质紊乱应给与对症治疗本病预后良好，个别病程长病情严重者可留下身材矮小后遗症,VitA 中毒,维生素A与贫血,铁摄入正常而VA 缺乏大鼠：RBC、Hb 和血球压积降低VA缺乏并不影响铁的吸收，而是降低转铁蛋白合成 使血细胞生成过程中铁从肝脏等组织的转运过程受阻 障碍幼红细胞增殖分化过程VA和胡萝卜素增加谷类食物中非血红素铁的吸收率VA和铁生成一种络合物，使其在肠腔内易溶、易吸收 并阻止了植酸、多酚等物质对非血红素铁的抑制,VA能影响造血生长因子： 白介素-