替加环素应用思考

,替加环素使用方案我的临床选择,替加环素应用思考,3,我的病人故事,患者男性，59岁胸主动脉夹层，下肢动脉血栓2014年9月1日入院腔内隔绝+下肢取栓术术后二代头孢哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南西司他丁钠9月10日每日发热超过399月14日莫西沙星9月11日标本 血培养阳性9月10日联合替加环素100mg q12h,碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌,2005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升,Magiorakos AP,et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2013, 2:6.,2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测,2005-2012年CHINET耐药监测-肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率,碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的科室分布,CRKP检出构成比(%),裘莉佩等.中华医院感染学杂志.2013;23(19):4605-4608.,ICU居首，其次为神经内科、神经外科和普外科,一项对临床分类耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的同源性及耐药机制的研究，共对52株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌进行分析,N=52,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,CRKP 是感染死亡的独立危险因素,2013年美国CDC数据报告,2013年美国CDC数据报告,2013年美国CDC数据报告,泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势,检出率(%),1.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 2.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334. 3.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329.,12,%,year,我国不动杆菌耐药率增加迅速,2007-2011 年 CHINET 耐药监测结果,2011年CHINET 15 家医院 6723 株不动杆菌细菌的耐药率（%）,中国 CARES 监测细菌对抗菌药物的敏感性,临床微生物学. 2011;34(5):422-430,不动杆菌混合感染发生率高,鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达 57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染,对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析,Dent et al. BMC Infectious Diseases .2010;10:196,70%,57%,混合感染,N=75例,中国 CARES 监测细菌,敏感率,临床微生物学. 2011;34(5):422-430,敏感率,中国 CARES 监测,临床微生物学. 2011;34(5):422-430,中国 CARES 监测,临床微生物学. 2011;34(5):422-430,MDR/XDR 鲍曼不动杆菌专家共识,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,耐药革兰阳性菌感染治疗方案,Ana Maria Rivera, Helen W. Boucher.Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1230-1242,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,耐药革兰阴性菌感染治疗方案,2010年IDSA指南推荐,Solomkin JS et al. Clin infect dis.2010:50(2):133-164,2010年UK指南推荐替加环素经验性治疗轻-中度cIAI,.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.2010,2010年UK指南推荐,.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.2010,VRE：耐万古霉素肠杆菌,2011年IDSA指南补充意见推荐,欧洲专家对IDSA 诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充,Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126,2011年IDSA指南补充意见推荐,欧洲专家对IDSA 诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充,Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126,2009年SIS指南推荐替加环素目标性单药治疗cSSSI,May AK,et al. SURGICAL INFECTIONS.2009;10(5)467-499.,CA-MRSA：社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案,Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.,2013年VAP指南：MDR菌目标治疗方案,中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.,替加环素应用思考,31,海正力星,国内首个获准用于成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内剂量负荷剂量 100mg维持剂量 50mg 一天两次,临床现状,HAP/VAP？血行感染？颅内感染？剂量 100mg 一天两次？,临床现状,药品未注册用法,超说明书用药unlabled usesoff-lable usesout-of lable usage or outside of labeling药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法,超适应证用药( 常规剂量),医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2010 年，Chan 等VAP，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1例TG单用治愈、9例TG联合用药治愈率90%多黏菌素治愈率76.7%,超适应证用药( 常规剂量),医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2013年，Lee等多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)TG与对照药物在死亡相关、住院时间、存活率等均无统计学差异,超适应证用药( 常规剂量),医院获得性肺炎，HAP研究结果有争议2010年，Freire等随机双盲、期多中心研究，VAPTG 31例，亚胺培南36例治愈率分别是: 47.9% 和70.1%其中鲍曼不动杆菌感染治愈率66.7% 和83.3%,超适应证用药( 常规剂量),尿路感染( Urinary tract infections，UTIs)血行感染及其他,超剂量,肺炎2014年，Pascale等VAP患者，MRAB、肺炎克雷伯菌54例常规剂量，46例高剂量( 100 mg q12 h)临床治愈率57.6% vs 33.3%; P=0.08病原学清除率57.1% vs 30.4%; P=0.1)2组间死亡率无统计学差异,超剂量,肺炎2013 年，amirez等临床随机期，HAPTG中、高剂量(150 mg首剂，75mg q12h 或是200 mg首剂，100mg q12h)与亚胺培南/西司他丁(1g q8h)临床治愈率高剂量 85.0%, 中剂量 69.6%,对照组75.0%高剂量是治疗HAP感染必需的,超剂量,尿路感染2009年，Cunha等认为MDR-肺炎克雷伯菌和高MIC值的鲍曼不动杆菌感染的尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量TG 在血清中最高只有1.5 g/mL，尿浓度只有0.3 g /mL给予高剂量TG(每日200mg 或400mg)达有效治疗耐药菌的浓度(尤其是在MIC值低于或相等于尿液浓度的耐药菌),超剂量,糖尿病足2013年，Sabol等期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎的糖尿病足患者TG每日高剂量静注150mg与每日静注厄他培南1 g(或厄他培南联合万古霉素)治愈率分别: 77.5%的和82.5%,重视超说明书用药,药品说明书的疗效和安全性信息不一定是当前最新的,往往滞后于科学知识超说明书用药需要根据合理的科学理论、专家意见和临床循证医学试验重症患者联合用药加大剂量，提高血药浓度,重视超说明书用药2010年3月 广东省药学会药品未注册用法专家共识,重视超说明书用药,替加环素应用思考,47,我的临床选择,常规剂量说明书适应症指南推荐,成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内,我的临床选择,何时加大剂量感染部位病原菌及落数量病情严重度联合用药,2014年最新的一项关于大剂量替加环素治疗重度细菌感染的临床疗效和安全性的综述,作者：Matthew E. Falagas et al杂志：International Journal of Antimicrobial Agents 出处：Int J Antimicrob Agents. 2014 Jul;44(1):1-7.,50,研究背景及目的,研究背景：替加环素通过批准的常规剂量为：首剂负荷剂量100mg，后50mg q12h，然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高健康人群的研究显示，大剂量替加环素能改善PK/PD，但胃肠道不良反应增加研究目的：基于可用的证据，评估高于常规剂量的替加环素的疗效和安全性,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,在PubMed数据库识别并筛选的文献,在Scopus数据库识别并筛选的文献,排除与摘要不相关内容后的文献,评估后的全文文献,评估后的全文文献,纳入系统性的临床文献,排除的文献 副本小剂量替加环素的研究报告无剂量报告的研究无高、低剂量治疗的患者之间区别的研究不符合条件比较的文献未找到的文献,会议记录的文献,手工检索的文献,研究设计,共包括8个研究(263例患者，58%为危重病患者)，1个随机对照临床研究，4个非随机队列研究和3个病例报告,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,53,随机对照研究：大剂量替加环素(100mg q12h),Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,n=20 n=23,P=0.4,临床响应率(%),VAP APACHE1 CPIS2较高 先前抗生素 评分较高 治疗失败,响应率(%),1APACHE ：急性生理与慢性健康状况评估；2CPIS：临床肺部感染评分,患者特征,替加环素给药剂量,替加环素剂量为200mg/d、150mg/d时，患者的临床响应率：,替加环素剂量为200mg/d、150mg/d，治疗不同特征患者的临床响应率,多中心，临床2期，双盲随机对照临床研究，纳入105例HAP患者，由G-或G+感染。进入研究的患者随机接受下列抗生素治疗方案中的一种治疗：替加环素：负荷剂量200mg，后100mg q12h(35例)；替加环素：负荷剂量150mg，后75mg q12h(36例)；亚胺培南/西司他丁1g q8h(34例),54,非随机对照研究：当替加环素对多重耐药菌的MIC1mg/L，患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,P=0.08,对替加环素的MIC1mg/L耐药菌，应用大剂量替加环素的临床疗效更高,VAP患者临床治疗结果,P=0.1,百分比,55,非随机对照研究：大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,研究2,单因素分析显示，无手术引流，平均APACHE评分高，败血症，VAP和低剂量替加环素治疗可能与ICU患者死亡率相关,死亡率(%),大剂量替加环素治疗ICU患者，患者死亡率显著低于常规剂量(8.3%61.1%，P=0.005),P=0.005,纳入30例ICU患者，克雷伯氏菌或产KPC克雷伯氏菌感染的重度腹腔感染。治疗方案为：大剂量替加环素：负荷剂量200mg，100mg q12h；常规剂量：负荷剂量100mg，50mg q12h,非随机非对照研究：大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染,联合治疗方案保证所有患者获得适当的治疗结果患者死亡率为11.5%，感染相关死亡率为7.7%有利的临床响应率为92.3%接受大剂量替加环素治疗的患者无严重的副作用发生,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,一项回顾性研究，创伤ICU中22例产KPC克雷伯氏菌感染患者的结果。最主要的感染为VAP(61.5%),其次为血流感染(26.9%)。所有患者均接受替加环素100mg q12h治疗,研究设计,研究结果,57,Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,研究小结,58,大剂量替加环素-MDR VAP,De Pascale G,et al.Crit Care. 2014 May 5;18(3)：R90.,百分率(%),P=0.07,P=0.05,大剂量替加环素治疗MDR重度感染的危重病患者治愈率高于常规剂量，P=0.05大剂量替加环素治疗的微生物清除率高于常规剂量(57.1%30.4%),59,大剂量替加环素-VAP,回归分析表明：虽然初始初始抗菌治疗不足和较高的序贯器官衰竭评估(SOFA)评分与临床失败有关大剂量替加环素治疗方案是VAP临床治愈的唯一的预测因素(OR=6.25,P=0.009),De Pascale G,et al.Crit Care. 2014 May 5;18(3)：R90.,采用逻辑回归分析63例MDR感染的VAP患者临床治愈相关因素,60,Garnacho-Montero J,et al.Crit Care. 2014 Jun 24;18(3):157.,肺炎-多重耐药菌-大剂量替加环素,泛耐药阴性杆菌是人类健康的极大威胁，极少数抗生素对目前的ERGNB有活性虽然替加环素能覆盖绝大多数ERGNB，当危重病患者的PK/PD特征发生变化时，常规剂量替加环素可能不能达到期望的临床疗效,因此，通过优化PK/PD特征，应用大剂量替加环素治疗HAP可能克服临床的局限性，并成为临床的一种替代治疗方案,研究表明：大剂量替加环素治疗VAP的治愈率显著高于常规剂量一随机双盲研究显示：HAP患者中，大剂量替加环素治疗组临床疗效高于常规剂量组,临床治疗多重耐药菌的局限性,应对策略,循征医证据支持,61,不动杆菌：常规剂量替加环素的血药浓度,俞云松.中华临床感染病杂志.2009;2(2):65-68.,按常规推荐剂量给药后，替加环素的稳态血药浓度为0.63 mg/L。这就意味着当替加环素用于治疗MIC1mg/L的不动杆菌败血症时，病原体实际上持续暴露在低于MIC的药物浓度中,替加环素常规剂量给药后存在的问题：,*MIC:此处特指不动杆菌感染的脓毒症的MIC,可能低于对致病菌MIC*,62,全球耐药监测研究显示：替加环素治疗鲍曼不动杆菌的MIC90约为1 mg/L,2004-2008TEST全球耐药监测研究显示：全球范围内，替加环素对不动杆菌属的MIC90约为1mg/L,Wang YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Sep;68(1)：73-9.,63,替加环素常规剂量血药峰浓度,Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,观察替加环素常规剂量给药，滴注时间大于1h，患者的平均血药稳态浓度与时间的关系,替加环素浓度(mg/L),离最后一次给药的时间(h),通常小于1mg/L,64,增加剂量 100mg q12h,Meagher AK,et al.Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.,0.620.09,1.170.18,血药峰浓度(mg/L),常规剂量替加环素(50mg q12h)给药方案，Cmax1mg/L大剂量的替加环素(100mg q12h)，Cmax1mg/L，超过鲍曼不动杆菌的MIC,*Cmax：血药峰浓度,常规剂量替加环素(50mg q12h),大剂量替加环素(100mg q12h),大剂量替加环素-多重耐药鲍曼不动杆菌HAP,临床累积响应率(%),替加环素不同剂量方案,纳入1000例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的院内获得性肺炎患者，在不同给药方案下的累积响应率，首剂为负荷剂量，为给药方案的两倍,临床累积响应率(CFR)超过90，临床通常认为可达到微生物治疗有效阈值替加环素剂量越高，临床累积响应率(CFR)越大，替加环素剂量超过100mg q12h，CFR90%,Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci. 2014 May;27(3)463-7.,66,重症患者鲍曼不动杆菌-大剂量替加环素,Brink AJ et al. SAMJ. 2010100(6)388-394.,危重病患者对常规剂量替加环素存在潜在的耐药风险，相关研究报道：建议维持100-150mg q1