子宫内膜癌2

1,子宫内膜癌,2,子宫内膜癌的流行病学,子宫内膜癌是常见妇科恶性肿瘤，仅次于子宫颈癌在欧美发达国家已上升为第一位。,3,子宫内膜癌分为两型,I 型：雌激素依赖型，为子宫内膜样腺癌，约占子宫内膜癌80。 发生在绝经前或围绝经期妇女（60y)，为特殊类型子宫内膜癌 伴有萎缩性内膜和不典型增生（EIN）， 分化差，侵袭性强。 包括：浆乳癌、透明细胞癌、腺鳞癌等。,5,子宫内膜增生与子宫内膜癌的关系,正常子宫内膜周期性再生、分化、剥脱，依赖女性激素作用。子宫内膜由无对抗的雌激素刺激所引起：长期受雌激素刺激、缺乏孕激素引起增生； 单用雌激素一年，20%子宫内膜增生；内膜增生以腺体病变为主、伴有少量间质病变，少数可以发展成癌。其特征为腺体形状、大小不规则，腺体/间质比例升高。伴有细胞学不典型性的内膜增生常可发展为子宫内膜癌。,6,月经期 增殖期 排卵期 黄体期,正常子宫内膜周期性变化,7,子宫内膜增生的分类（WHO）,1975年分类 腺囊性增生 腺瘤性增生 不典型增生,1994年分类 单纯性增生 复杂性增生 不典型增生,8,国际妇科病理协会分期(ISGP,1987) （International Society of Gynecology Pathology）,单纯性增生（原腺囊性增生）良性病变。 腺体不规则，扩张呈囊性，无细胞异型性。复杂性增生（原腺瘤性增生）良性病变。 腺体高度增生，成芽状或乳头状，无细胞异型性。不典型增生 癌前病变、细胞异型性、无间质浸润。 包括单纯性增生与复杂性增生伴不典型增生,9,内膜增生与内膜癌,单纯增生、复合增生为良性病变，绝大部分预后好，仅有少部分可在10 年左右发展为癌单纯增生 随访15年1%可发展为癌 80%病变可自然消退复合增生 随访13年，3%可发展为癌， 83% 消退,经孕激素治疗85% 可逆转 不典型增生的病理分级与癌： 轻-15%；中-24%；重-45% 对孕激素治疗反应,10,子宫内膜增生和癌的病因学,长期持续无孕激素对抗的雌激素刺激。部分具有时间和剂量依赖性。内源性雌激素： 1）长期无排卵，卵巢持续分泌雌激素，并将雄激素转化为雌激素。如多囊卵巢综合征、绝经前功血。 2）分泌雌激素的卵巢肿瘤，如颗粒细胞瘤。外源性雌激素： 每用一年雌激素子宫内膜癌的相对危险性增加17%；未切除子宫并接受无孕激素对抗雌激素治疗的妇女子宫内膜增生和癌均增加10倍。,11,绝经后妇女口服雌、孕激素与内膜增生（The postmenopausal estrogen/progestin interventions，PEPI),口服0.625 mg结合雌激素3年：62%出现子宫内膜增生；发生率： 第1年 21% 、第2年24% 、第3年17%； 1/3为伴或不伴非典型增生的复杂性增生； 安慰剂对照组仅2%。低剂量雌激素发生内膜病变的危险性小，且发生时间推迟。 * 低剂量0.3 mg/d2年，未见增加，均为1.7%； *高剂量（0.625 mg和1.25 mg）增加达28%和53%。 （ Genant，1997） 但即使低剂量如长期应用仍不安全。 *低剂量0.3 mg8年：内膜癌危险性增加9倍，但内膜增生的危险性未增加。 （Cushing，1998）,12,孕激素治疗预防,孕激素可使ERT妇女发生子宫内膜增生和癌的几率大大下降。PEPI：联合应用雌、孕激素使 单纯性增生（0.8%:27.7%）、 复杂性增生（0.8%: 23.7%）、 不典型增生（0:11.8%） 显著减少。低剂量孕激素每月至少要用12天才有效。短期孕激素治疗无保护作用。,13,发病机理,雌激素是突变诱导剂。雌激素可诱导分裂刺激细胞分裂和器官生长。这一效应似通过刺激cyclin D转录基因、原癌基因、生长因子和生长因子受体起作用。雌激素可能影响多种基因表达，导致子宫内膜增生发展中的细胞信号改变。P53与雌激素关系不大。在内膜增生中不存在，但在20%的内膜癌中可见，在浆液性内膜肿瘤，高达90% 。子宫内膜浆液性肿瘤由萎缩的子宫内膜发展而来，对雌、孕激素无反应者，几乎均有P53基因突变，,14,子宫内膜癌发病的高危因素,年龄分布绝经后5059岁妇女最多;60%绝经后, 30%绝经前;高发年龄58岁，中间年龄61岁;40岁以下患者仅占2% 5%;25岁以下患者极少 。,15,年龄分布,16,子宫内膜癌发病的高危因素,肥胖 超过标准体重的10%20% 2 超过标准体重的21%50% 3 超过标准体重的 50% 10雌激素替代 415糖尿病 3.0高血压 1.5三苯氧胺（ 5年 ） 7.5晚绝经 2.4初潮早 1.62.4 不孕 1,17,三苯氧胺与子宫内膜增生,服用tamoxifen的妇女患子宫内膜增生、患子宫内膜息肉、患内膜囊性变、患内膜癌的几率增加。,18,子宫内膜癌的家族遗传（遗传性子宫内膜癌),无家族史非特异性肿瘤聚集： 同代或两代亲属中有23人患不同类型肿瘤。家族性肿瘤（占60岁子宫内膜癌患者中3.1%) 连续两代或两代以上亲属中有3或3人以上肿瘤患者， 有常染色体显性遗传的可能，无遗传性肿瘤的特征。 遗传性肿瘤（占60岁子宫内膜癌患者中3.1%) 连续两代或两代以上亲属中至少有3人一级亲属患 子宫内膜癌或结直肠腺癌（HNPCC），为常染色体显性遗传，至少有一患者确诊时1/2肌层期 a （G1、2、3）仅累及宫颈管腺体 b （G1、2、3）浸润宫颈间质,24,子宫内膜癌手术病理分期（FIGO，2000）（ Surgical pathological staging ）,期 a（G1、2、3）癌累及浆膜和（或） 附件或腹水、腹腔细胞学阳性 b（G1、2、3）阴道转移 c（G1、2、3）盆腔淋巴和（或） 腹主动脉旁淋巴结转移期 a（G1、2、3）癌瘤累及膀胱和（或） 直肠粘膜 b（G1、2、3）远处转移，包括腹膜内 转移和（或）腹股沟淋巴结转移,25,症状与体征 （1）,75% 均为早期患者，极早期可无症状。阴道流血阴道排液疼痛：全身症状,26,临床表现-出血,年龄：可发生在任何年龄妇女， 子宫内膜增生、非典型增生、内膜癌可同时存在。生育年龄患者： 常伴有多囊卵巢、无排卵性月经、不孕症。此类患者长期卵巢功能异常，应用促排卵药物治疗无效时，应注意有无内膜病变，特别是有无癌前病变。,27,临床表现-出血,绝经前妇女： 卵巢功能减退，无排卵，长期受雌激素刺激，患者可有阴道出血或经量增多，临床表现为无排卵功血，并常伴有子宫肌瘤、更年期症状，对此类患者应注意有无内膜病变。绝经后妇女： 阴道出血者较绝经前妇女发生癌的危险性更大。 应用HRT，较长期服用雌激素，未同时服用孕激素，引起内膜增生。 受腺外雌激素影响，萎缩性内膜也可引起出血。,28,临床表现-出血,肥胖妇女： 增加雌激素储存，缺乏孕激素对抗； 在脂肪内可将雄烯二酮转化为雌激素，致使体内雌激素过高，内膜增生。具有分泌功能的卵巢肿瘤，如卵巢性索间质肿瘤，由于雌激素水平增高，也常伴有子宫内膜增生。,29,临床表现-出血,不正常的子宫出血是最常见的子宫内膜增生的临床症状，特别在绝经前期和绝经期。约80%为良性病变。所有不正常的子宫出血的妇女均应做子宫内膜活检。常用活检方法所取得的标本组织病理学具有及好的相关性。 Stovall等：Pepille、Novak curet和刮宫术后再行子宫切除术，发现用这些方法术前诊断的失败率分别为5%、4%和6%。,30,诊断,主要辅助诊断 （1）子宫内膜活检：分段诊断性刮宫 （2）术前B超 （最经济） 、 MRI （最准确） 、 CT （较有效）、 （3）宫腔镜检查活体组织病理学检查是确诊的依据。组织中ER、PR检查可评估预后， 指导术后激素治疗,31,诊断-分段刮宫,分段刮宫：是诊断子宫内膜癌最常用的方法，确诊率高，称为金标准。适应症： * 绝经后阴道流血； * 绝经后阴道B超子宫内膜4-5mm ； * 生育年龄阴道不规则出血； * B超提示宫腔内有回声团,32,诊断中应注意的问题,手术前临床后分期与手术后病理分期不一致I期有无侵犯肌层； I、II期误差达25.3%62.5% 无宫颈转移：下降13%37%， 宫颈转移：升高 25.3%30.4%；、IV 期的宫腔外转移、淋巴转移术前难以估计 。,33,诊断-阴道B超与子宫内膜癌,B超检查： 超声下子宫内膜增厚，失去线形结构，可见不规则回声增强光团，内膜与肌层边界模糊，伴有出血或溃疡，内部回声不均。目的 可了解病灶大小、是否侵犯宫颈，及有无侵肌，有无合并子宫肌瘤。有助于术前诊断，及制定相应的手术方案。,34,诊断-阴道B超监测的意义,内膜厚度的域值 4 mm ? 5 mm ? 6 mm ?,35,诊断-阴道B超与子宫内膜癌,术前B超：使用4 mm作为诊刮的域值，对内膜癌的假阴性率为0.25%-0.5%，优于内膜活检的假阴性率。如果内膜4 mm，且患者持续出血应做内膜活检。特别是如果存在与内膜癌相关的高危因素（肥胖、长期无排卵、乳腺癌、服用三苯氧胺或内膜、卵巢、乳腺、结肠癌家族史）要除外内膜癌，超声检查不能取代活检,36,诊断-阴道B超,TVS B超检查预测有无侵肌：准确率84.6%,敏感性87.8%； 无肌层受累准确率100%， 浅肌层82.4%，深肌层77.9%服用tamoxifen无症状妇女内膜厚度2.5 mm不存在子宫内膜增生,37,诊断-宫腔镜检查,宫腔镜检查 适应症：有异常出血而诊断刮阴性；了解有无宫颈管受累；早期癌的直视下活体检查。子宫内膜复合性增生,38,Normal cavity,Hysteroscopy,Polyp,39,诊断- 血清CA125检测,癌血清学标记物检查： CA125可升高，CEA有参考价值。CA125阳性与临床分期、病理类型、病灶子宫外转移有关；CA125 4050 U/ml, 可能有深肌层侵犯；CA125 35 U/ml,子宫外转移 87.5 %。,40,鉴别诊断 （2）,子宫颈癌：其中子宫颈腺癌与子宫内膜癌鉴别 有一定困难，前者有时呈桶状宫颈， 宫体相对较小。子宫肉瘤：宫颈活检、细胞学检查、分段刮宫 可有帮助。输卵管癌：少见，妇检、诊断刮宫、B超等可 协助鉴别。卵巢癌： 卵巢内膜样癌与晚期子宫内膜癌不 易鉴别。,41,子宫内膜腺癌与卵巢子宫内膜样腺癌的鉴别,卵巢癌原发: 常内膜腺癌2cm, 分化不好, 侵肌卵巢癌伴发子宫内膜异位症时, 支持卵巢的内膜样癌子宫内膜腺上皮伴发非典型增生时, 可能卵巢及子宫均为原发癌卵巢内膜样癌呈乳头样结构, 非常多而显,子宫内膜腺癌不太常见乳头样结构临床症状支持那一种癌也应参考,42,治疗,治疗子宫内膜增生-孕激素治疗遵循个体化（individualize）原则根据患者 年龄、 生育情况 有无子宫内膜癌发生的高危因素采取不同的治疗方案,43,孕激素治疗手术 放疗化疗,44,孕激素治疗的作用机理,孕激素可有效预防和治疗子宫内膜增生激活孕激素受体，导致间质蜕膜化，进而内膜变薄，使子宫内膜增生逆转。减少ER、PR激活氢氧化酶，使雌二醇转化为活性低的雌酮,45,子宫内膜癌的治疗手术治疗,46,子宫内膜癌的治疗,手术 是首选的治疗方法。 通过手术可以了解病变的范围， 确定手术病理分期， 了解与预后相关的因素， 决定术后采取的治疗方案。,47,子宫内膜癌手术范围：（1）,期a、b（侵肌1/2）及细胞分化好(G1、2)： 阴道闭式子宫切除、双附件切除。子宫切除、双附件切除 盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结选择性切除。确实为期a G1行全子宫切除，保留卵巢卵巢转移率4.7-6.2%。 (柴芸等，2004)年轻患者易出现卵巢转移。（Wolfson等,1992）,48,子宫内膜癌的手术范围,子宫内膜癌卵巢能否保留？ 原则上均应切除双侧卵巢： EC为多为激素依赖型疾病； 12%出现卵巢转移。卵巢转移率4.7-6.2%。 (柴芸等，2004)年轻患者易出现卵巢转移。 （Wolfson等,1992）,49,子宫内膜癌卵巢是否切除 直接蔓延、淋巴转移均可向卵巢转移,直接蔓延：病灶沿子宫内膜蔓延。（1）子宫上部及宫底部癌宫角部 输卵管、卵巢盆腹腔。 （2）子宫下部癌宫颈、阴道盆腔。（3）癌侵犯肌层子宫浆膜层 输卵管、卵巢盆腹腔。,50,淋巴转移：是子宫内膜癌的主要转移途径。 转移途径与癌瘤生长部位有关（1）子宫底部癌阔韧带上部骨盆漏斗韧带卵巢腹主动脉旁淋巴结。（2）子宫角部或前壁上部圆韧带腹股沟淋巴结。（3）子宫下段累及宫颈宫旁闭孔 髂内、外髂总淋巴结。,51,子宫内膜癌的手术范围-保留卵巢指症,年轻40岁（或1/2）、期、细胞分化差（G3）、组织类型为透明细胞癌、腺鳞癌、未分化癌等 （包括术中肉眼检查及冰冻检查结果） 行次广泛子宫双附件切除， 盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫， 患者肥胖或有内科合并症时可取淋巴结活检。,53,子宫内膜癌手术范围：（3）,期或期（晚期癌、浆液性乳头状腺癌或子宫外转移） 同卵巢癌行肿瘤细胞减灭术，尽可能切除癌块，大网膜，子宫双附件，盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫，但需根据个体情况区别对待。,54,全子宫切除筋膜外子宫切除次广泛子宫切除广泛子宫切除,55,子宫内膜癌术中注意事项：,留腹腔冲洗液，作细胞学检查，查找癌细胞。 吸取子宫直肠凹陷处腹腔液，或用生理盐水200ml冲洗子宫直肠凹陷、侧腹壁，探查盆腹腔各脏器有无转移，腹膜后淋巴结（盆腔及腹主动脉旁淋巴结）有无增大、质硬。高位切断卵巢动静脉。切除子宫后应肉眼观察病灶位置、侵肌情况。子宫内膜癌标本送雌、孕激素受体检查。,56,术中注意事项：输尿管易损伤部位,髂总动脉、卵巢动静脉交叉处。子宫动脉、输尿管交叉处。输尿管隧道处。,57,与子宫内膜癌淋巴结转移的有关因素,腹腔冲洗液细胞学检查是否阳性，癌灶在宫腔内的位置及病变范围的大小肌层浸润的深度是否侵犯宫颈，附件、宫旁有无转移，是单处还是多处转移。癌细胞组织病理学分级。,58,子宫内膜癌的腹腔镜手术,优点：腹腔镜全面探查腹腔；对早期子宫内膜癌行全子宫、双附件切除；行盆腔淋巴清扫；术中出血少，时间短、术后恢复快；不影响病理诊断和辅助化疗。,59,子宫内膜癌的腹腔镜手术,局限性：不适宜晚期子宫内膜癌，必须由经过腹腔镜训练的妇科肿瘤医师完成。对生存率的影响有待于进一步评断。 （彭澎，2004）子宫内膜癌术后的辅助治疗放射治疗,60,子宫内膜癌术后的辅助治疗放射治疗,术前放疗: 针对对宫颈、阴道上段、宫颈旁组织的病变，降低局部复发率术后放疗：预防潜在的术中癌扩散对未术前放疗者有效防止复发单纯放射治疗: 医疗或技术原因无法手术的病例,61,子宫内膜癌放疗术前放疗,主要适用于晚期或局部病灶较大的患者；对宫颈、阴道上段、宫颈旁组织的病变，降低局部复发率；低危患者（I期、G1、浅肌层受侵）可单纯阴道后装治疗，高危患者（G3、深肌层受侵、宫旁淋巴、血管转移+、浆乳癌）应行阴道后装和盆腔外照射，不主张对早期子宫内膜癌术前常规放疗。,62,子宫内膜癌放疗术后放疗,减少肿瘤局部复发、提高生存率。适用于： 腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性；细胞分化差（G3）；侵肌Ib、或宫颈受侵（II期）；宫旁组织血管淋巴管受侵 ；腹膜后淋巴结癌转移； 盆腔有残存病灶；组织类型为透明细胞癌、腺鳞癌者。,63,单纯放射治疗:医疗或技术原因无法手术或不能耐受手术的病例。,64,子宫内膜癌的辅助治疗化疗,65,子宫内膜癌-术前介入化疗,可缩小肿瘤，防止复发。术中髂内动脉灌注化疗： 术中应用化疗药经过肿瘤滋养血管注入,可使局部的血管、淋巴回流的药物浓度达到一个较高水平,即使由于手术中的挤压造成癌细胞经微血管或淋巴回流,它们也将被杀死或抑制,从而防止癌细胞的转移,同时全身的毒副反应少,并且术后5年生存率明显高于全身静脉用化疗药。 （ Oncol Biol Phys,1998,32:641）,66,术中髂内动脉灌注化疗,术中应用化疗药经过肿瘤滋养血管注入,可使局部的血管、淋巴回流的药物浓度达到一个较高水平,即使由于手术中的挤压造成癌细胞经微血管或淋巴回流,它们也将被杀死或抑制,从而防止癌细胞的转移,同时全身的毒副反应少,并且术后5年生存率明显高于全身静脉用化疗药。 （ Oncol Biol Phys,1998,32:641）,67,子宫内膜癌术后的辅助治疗化学治疗,适应症： 腹腔细胞学检查阳性，或附件受侵； 腹膜后淋巴结癌转移； 盆腔有残存病灶； 宫旁淋巴、血管转移（+）； 复发患者。化疗途径：静脉、腹腔、动脉化疗。疗程：46疗程。,68,子宫内膜癌的辅助治疗激素治疗,69,子宫内膜癌术后的辅助治疗激素治疗,种类：孕激素、ERMS、GnRH、芳香化酶抑制剂；抗雌激素治疗，孕激素治疗。ER、PR与组织学分级成反比。受体水平阳性预后好， PR阳性更重要。孕激素可直接作用于癌细胞，癌细胞萎缩。孕激素辅助治疗防止肿瘤进展；孕激素用于晚期癌的治疗。,70,子宫内膜癌的内分泌治疗,三苯氧胺（TAM ）+ 孕激素（P）TAM是类雌激素药物；TAM是苯丙噻吩衍生物，属于SERMs（选择性激素受体调节剂）；与ER结合而发挥作用；能与E竞争性结合而产生抗雌激素作用 （同时有微弱的雌激素样作用）；同时能促进孕激素表达增加。,71,抗雌激素治疗,三苯氧胺（tamoxifen）为非甾体类抗雌激素药物，并有微弱雌激素作用，可与E2竞争雌激素受体占据受体面积，起到抗雌激素作用。可使孕激素受体水平升高。孕激素导致PR减少，三苯氧胺+孕激素，逆转受体减少，增加孕激素作用。用法：口服1020mg/日，36个月。 对受体阴性者，可与孕激素每周交替使用。,72,个体化的综合治疗,高危患者手术-放疗-化疗-内分泌治疗放疗-手术-放疗-化疗-内分泌治疗复发病例：放疗-化疗-内分泌治疗化疗-内分泌治疗,73,年轻子宫内膜癌患者的治疗问题,74,年轻子宫内膜癌患者的治疗问题,子宫内膜癌多见于围绝经期及绝经妇女，但也有约10%的患者发生于绝经前，其中有部分年龄较轻、尚未生育，且年轻患者比例有增加趋势，小于40岁者所占比例有1%-8%增至13.3%。,75,年轻子宫内膜癌患者的治疗问题,随着人们对生活质量的要求逐渐提高,对年轻子宫内膜癌患者保留功能性的治疗日渐受到重视。主要有以下两种方法：保守性手术+大剂量孕激素治疗；单独应用大剂量孕激素治疗。,76,保守性手术+大剂量孕激素治疗,目前多主张符合以下条件者可保留生育功能:年龄小于40岁；子宫内膜癌分期为Ia G1；腹腔冲洗液细胞学检查阴性；术中探查未发现可疑的腹