关注高血压患者残余风险,提高临床治疗获益

关注高血压患者残余风险，提高临床治疗获益,华中科技大学附属协和医院卢永昕,L.CN.GM.01.2014.1493,L.CN.GM.01.2014.1491,国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防,高血压控制在150/90mmHg以下，合并下列条件之一：年龄50岁、有靶器官损害、糖尿病，应服用阿司匹林75-100 mg/d,中国心血管病预防指南,对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，建议使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。,ACCP9,2010 中国高血压防治指南,高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防,合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林（ a， B）,ESH/ESC高血压指南2013,是否高血压患者降压达标就能使其心血管风险降至正常人群水平？,研究显示高血压患者降压达标后CVD风险仍高于血压正常人群,一项前瞻性队列研究。共纳入6476例观察者。旨在比较正常血压人群与不同治疗状况高血压患者存活率及心血管事件发生率。结果显示，高血压患者无论是否进行降压治疗或血压是否控制良好，其CVD发病率及死亡风险均高于正常人群,PLoS One.2011 Apr 13;6(4):e17792,致命和非致命性心血管事件风险增加率,高血压患者经包括降压的多重危险干预及生活方式改变后仍具有较高的心血管风险,在进行治疗性生活方式改变的基础上，与常规治疗（UC）组相比，积极多因素干预治疗组患者进行降压降脂治疗后10年CHD风险降低，但仍残存一定的心血管风险,At week 52, mean CHD risk was 12.5% in the proactive interventionarm and 16.3% in the UC arm ( p50.001).,积极多因素干预治疗组：同时积极进行降压降脂治疗 UC组：按地方临床实践指南进行治疗,At week 52, the mean absolute Framingham 10-year CHDrisk was 12.5% in the proactive intervention arm and16.3% in the UC arm,1461例高血压患者，分为积极多因素干预治疗组和UC组，所有参与患者均辅以进行治疗性生活方式改变,积极多因素干预治疗组,UC组,10年CHD风险,Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 4, 2011, 821833,为何存在残余风险，如何降低残余风险？,高血压一旦发生，动脉粥样硬化即开始形成,Taylor. Curr Hypertens Rep. 1999;1:96-101.,巨噬细胞聚集,动脉粥样硬化,血压升高,活性氧簇,增加血管壁压力,促炎性状态,即使血压控制也无法逆转内皮损伤,Hypertens Res.2002May;25(3):475-80.,高血压伴随的动脉粥样硬化等不良事件发展到一定阶段后将无法逆转,Nat Rev Cardiol.2011 Oct 25;9(5):267-75,预防阶段,可逆转阶段,延缓阶段,CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生，即“心肾事件链”，分3个阶段，即预防、可逆转及延缓，在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生，但当发生至第三阶段时，即使积极地治疗高血压和心血管危险因素，这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生,动脉粥样硬化的形成是由多种因素共同作用导致的,Int J Epidemiol 2002; 31:1129-34,阿司匹林抗动脉粥样硬化机制,血小板激活、聚集,氧化应激及由此产生的细胞损伤,炎症反应及不稳定型斑块形成,血管重构,抗血小板,抗氧化应激与内皮保护作用,抗炎与稳定斑块作用,抑制血管重构,血小板激活促进动脉粥样硬化形成,血小板激活炎症内皮受损动脉粥样硬化,AS,A：静息血小板和单核细胞间无相互作用,B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞,C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症,Trends Cardiovasc Med 2004;14:1822,AS:动脉粥样硬化,阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合起到抗血小板作用,阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合，阻止血小板的活化及其释放反应,Rheumatology 2010;49:ii18ii23,COX-1：环氧化酶-1,阿司匹林抗动脉粥样硬化机制,血小板激活、聚集,氧化应激及由此产生的细胞损伤,炎症反应及不稳定型斑块形成,血管重构,抗血小板,抗氧化应激与内皮保护作用,抗炎与稳定斑块作用,抑制血管重构,氧化应激导致动脉粥样硬化,高血压 糖尿病 吸烟 血脂异常,O2- 氧化应激,血管内皮受损,血管重构,血小板聚集,平滑肌细胞增殖,炎症,血管舒张功能的受损,ROS生成酶(如黄嘌呤氧化酶、NADH/NADPH 氧化酶 、 内皮一氧化氮合成酶(eNOS),NO生物利用度 ,氧化应激导致动脉粥样硬化机制,Circulation Research 2000, 87:840-844,氧化四氢生物蝶呤（BH4),ROS：活性氧簇,阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激,动脉组织中丙二醛含量,血清中丙二醛含量,主动脉组织化学发光检测,白细胞化学发光检测,丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。,J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69, 2003,研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%*,19只新西兰雌兔分为三组: 对照组(n=6) : 喂食典型的实验室食物0.5% chol组（n=7 ): 喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5% chol+0.068%ASA组(n=6) : 喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物,*与0.5% chol组相比， 0.5% chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%,Chol：胆固醇ASA：阿司匹林,阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放,British Journal of Pharmacology (2004) 143, 159165G. Russo et al. / Vascular Pharmacology 38 (2002) 259269,n=58,NO释放减少是内皮损伤的重要标志 L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用,评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用 使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况,阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能,FMD（%）,Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001),18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用,FMD: 血流介导的舒张功能， 用于评估血管内皮功能,P0.0004,阿司匹林抗动脉粥样硬化机制,血小板激活、聚集,氧化应激及由此产生的细胞损伤,炎症反应及不稳定型斑块形成,血管重构,抗血小板,抗氧化应激与内皮保护作用,抗炎与稳定斑块作用,抑制血管重构,内皮炎症导致血小板激活，促进动脉粥样硬化形成,N Engl J Med 2007;357:24822494,高同型半胱氨酸血症,炎症反应为血管壁不稳定型斑块的形成提供了动脉粥样化环境,血小板可诱导单核细胞、中心粒细胞等炎症反应，进而导致粘附、趋化、蛋白水解等一系列炎症病变上述病变为血管壁不稳定型斑块的形成提供了动脉粥样化环境,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:s5-s10,EPC：血管内皮祖细胞；PMN：中性粒细胞；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；MIP1-：巨噬细胞发炎蛋白1-；uPA：尿激酶型纤溶酶原激活物；MMPs：巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶；EMMPRIN：诱导因子Mac-1：巨噬细胞分化抗原-1； VCAM-1：细胞粘附因子-1；ICAM-1：细胞间粘附分子-1；E-selectin：E-选择素; Cathepsin-G：组织蛋白酶-G；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物-1,细胞分化成,巨噬细胞&泡沫细胞,粘附,迁移,蛋白质水解,uPA/uPAR，EMMPRIN MMPs,血栓形成组织因子,趋化作用MCP-1，MIP1-,炎症TNF-，IL-8,粘附&分泌,粘附,Mac-1，VLA-4，CD62L,氧化裂解,粘附&分泌,粘附受体VCAM-1，ICAM-1，v3，E-selectin,蛋白质水解uPA/uPAR,MMPs,蛋白质水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G,血栓形成组织因子，PAI-1,细胞因子&细胞因子类似物，MCP-1，CD40L,阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块,n=10,n=10,巨噬细胞,*P0.05,平滑肌细胞,胶原含量,57%,77%,23%,Circulation 2002, 106:1282-1287:,*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少,使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少,巨噬细胞（病变面积%）,40,30,20,10,0,7.5,5.0,2.5,0.0,75,50,25,0,平滑肌细胞（病变面积%）,胶原（病变面积%）,安慰剂,阿司匹林,阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积,Circulation 2002, 106:1282-1287,结果显示阿司匹林显著降低主动脉粥样硬化病变区域,LDL：低密度脂蛋白,阿司匹林抗动脉粥样硬化机制,血小板激活、聚集,氧化应激及由此产生的细胞损伤,炎症反应及不稳定型斑块形成,血管重构,抗血小板,抗氧化应激与内皮保护作用,抗炎与稳定斑块作用,抑制血管重构,平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化血管损伤和血管重构形成过程中的重要环节,平滑肌细胞,Nat Med 8(11):1249 - 1256, 2002.,在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质(如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子)产生 而导致动脉粥样硬化的发生,平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽,LDL：低密度脂蛋白；MCP：单核细胞趋化蛋白；VCAM：血管细胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生长因子；TNF：肿瘤坏死因子；TGF：转化生长因子；IL：白介素；IGF：胰岛素生长因子；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；Ang ：血管紧张素；EGF：表皮生长因子；IFN：干扰素,阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖,Circulation 2000, 102:2124-2130,水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强,10%FCS:10%胎牛血清培养基Sal：水杨酸盐,第4天，洗涤细胞，将培养基更换为不含水杨酸的生长培养基,采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用,去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖,100,0,80,60,40,20,0,2,4,6,8,10,100,80,60,40,20,0,2,4,6,8,10,0,12,10%FCS,5 mM Sal,Wash,n=3,10%FCS,0.1 mM Sal,1 mM Sal,5 mM Sal,细胞数（103）,细胞数（103）,n=3,P 0.01,P 0.01,阿司匹林有效延缓血管重构,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168,评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型） 大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林,L/M ratio: 为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标,左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值,对照组,对照+阿司匹林组,FFR组,FFR+阿司匹林组,与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效延缓颈动脉血管重构,30,20,10,0,P0.05,P0.05,阿司匹林早期开始并作用于动脉粥样硬化全程，可使患者全面获益,阿司匹林,抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5,抑制平滑肌细胞增殖6逆转血管重构7,减少斑块面积2稳定斑块2,抑制血小板激活1减少心血管事件,阿司匹林是具有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物,1.Heart Vessels (2011) 26:2672732.Circulation. 2002;106:1282-12873.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2003; 8(1):61-694.Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001),5.British Journal of Pharmacology (20